ACC 2025: Um inibidor de PCSK9 oral para tratamento de hipercolesterolemia

A estratégia de redução agressiva do LDL como forma de prevenir eventos cardiovasculares adversos em pacientes de alto risco tem mostrado benefícios de forma consistente.  

O tratamento geralmente se inicia com uso de estatinas, como atorvastatina ou rosuvastatina, na dose máxima tolerada, seguida de outras classes caso a meta não seja atingida. Os inibidores de PCSK9, anticorpos monoclonais como alirocumabe e evolocumabe, e o inclisiran, um siRNA, ajudam a baixar o LDL em pelo menos 50% quando associados a estatina. 

Porém, estudos de mundo real mostram que os pacientes continuam sem atingir a meta de LDL e isso ocorre por motivos diversos: inércia terapêutica, custos e o fato de os inibidores do PCSK9 serem injetáveis. Isto poderia ser melhorado com o desenvolvimento de uma medicação por via oral.  

Assim, foi desenvolvida uma nova molécula em forma de comprimido, AZD0780, que inibe o PCSK9. Essa molécula se liga ao domínio terminal C do PCSK9 e atua prevenindo o carreamento e degradação do receptor de LDL pelo lisossomo, não interferindo com a ligação do PCSK9 e o receptor de LDL (com o as medicações injetáveis). Sua meia-vida é de 40 horas e não há interação com alimentação.

Um estudo de fase 1 mostrou redução expressiva do LDL ao associá-la com rosuvastatina. No último dia do congresso do American College of Cardiology (ACC 2025), foram apresentados os resultados do estudo PURSUIT, um estudo de fase 2 com a medicação AZD0780.

Métodos do estudo e população envolvida

Foi estudo randomizado, multicêntrico, com grupos paralelos, duplo cego e placebo controlado que avaliou a eficácia e segurança da medicação em pacientes com hipercolesterolemia.  

O estudo randomizou os pacientes em 5 grupos para receber a medicação nas doses de 1, 3, 10, 30mg ou placebo 1x ao dia por 12 semanas. Os pacientes deveriam ter entre 18 e 75 anos, índice de massa corpórea (IMC) ≥ 19kg/m2, LDL ≥ 70mg/dL e < 190mg/dL e triglicérides < 400mg/dL.  

Os pacientes deveriam estar em uso de estatina em dose moderada ou alta por pelo menos 2 meses antes da randomização e pacientes com taxa de filtração glomerular (TFG) < 45mL/min/1,73m2, evento cardiovascular isquêmico agudo nos últimos 12 meses e mal controle glicêmico eram excluídos.  

O desfecho primário de eficácia era a porcentagem de mudança entre o LDL inicial e o de 12 semanas. A segurança e a tolerabilidade incluíram avaliação de eventos adversos, sinais vitais, eletrocardiograma e exames laboratoriais.

Assista aos resumos e discussões da Afya CardioPapers sobre o evento!  

Resultados 

Foram randomizados 428 pacientes, 426 iniciaram tratamento, 404 completaram o tratamento e 408 completaram o estudo. As características eram semelhantes entre os grupos, 52,1% eram homens, 86,4% eram brancos e a idade média era 62,4 anos. Do total, 39,9% receberam estatina de potência moderada, 59,6% de potência alta e 19,5% usaram ezetimibe. O LDL médio era 100mg/dL.  

A medicação reduziu o LDL de forma significativa comparado ao placebo em 12 meses, com p < 0,001 para o desfecho primário. A redução ocorreu de forma dose dependente, sendo de 35,3% no grupo com 1mg, 37,9% no grupo com 3mg, 45,2% no grupo com 10mg e 50,7% no grupo com 30mg comparado ao placebo.  

A redução de LDL ocorreu após 1 semana de tratamento em todos os grupos intervenção e 84,2% dos pacientes do grupo 30mg atingiu a meta comparado a apenas 13% no grupo placebo. Também houve diferença de outros parâmetros avaliados, com melhora do colesterol total, não HDL, ApoB e Lp(a).  

Eventos adversos ocorreram em 38,2% dos pacientes do grupo intervenção como um todo e em 32,6% dos pacientes do grupo placebo. O único evento adverso que ocorreu em mais de 5% dos pacientes foi hipertensão, que ocorreu em 3,2% do grupo intervenção e 5,8% do grupo placebo. 

Comentários e conclusão 

Estudos epidemiológicos mostram que apenas 10-30% dos pacientes de risco alcançam a meta de LDL, apesar de tratamento disponível. Assim, foi criada uma nova medicação, um inibidor de PCSK9 que pode ser tomado por via oral, 1x ao dia.  

O resultado deste estudo de fase 2 mostrou benefício da medicação em associação a estatina, com redução significativa do LDL, além de redução de outros parâmetros avaliados. No seguimento de 12 semanas, a maior parte dos pacientes atingiu a meta com um bom perfil de segurança.  

Assim, futuros estudos devem ser realizados para confirmar esses resultados e possivelmente melhorar a aderência ao tratamento, com consequente redução de LDL nos pacientes de alto risco cardiovascular.

Hoje (31/03), às 20h, acompanhe a live de resumo do congresso com a Afya Cardiopapers!