Pacientes com histórico prévio de AVC/AIT: Subanálise do estudo ARTESiA  

A implantação generalizada de marcapassos, desfibriladores e monitores cardíacos capazes de detectar arritmias atriais levou à identificação frequente de episódios curtos de fibrilação atrial assintomática, chamados de fibrilação atrial subclínica.  Já se sabe que pessoas com fibrilação atrial subclínica têm um risco maior de Acidente Vascular Cerebral (AVC) em comparação com aquelas sem essa condição, mas um risco menor do que indivíduos com fibrilação atrial clínica. Assim, o papel da anticoagulação na fibrilação atrial subclínica tem sido debatido, considerando o risco de sangramento associado ao uso de anticoagulantes orais. 

No estudo ARTESiA, a apixabana reduziu o risco de AVC ou embolia sistêmica em 37% em comparação com a aspirina em participantes com fibrilação atrial subclínica. No entanto, a apixabana também aumentou o risco de sangramento maior em uma proporção semelhante (36%). Esse achado motivou análises de subgrupos pré-especificadas para identificar quais pacientes poderiam obter o maior benefício com a apixabana. 

Um subgrupo-chave são os indivíduos com histórico de AVC ou ataque isquêmico transitório (AIT), que apresentam alto risco de novos episódios de AVC e eventos embólicos. A melhor abordagem para prevenção secundária de AVC em indivíduos com fibrilação atrial subclínica detectada por monitorização cardíaca prolongada ainda é controversa. 

Nesta análise pré-especificada do estudo ARTESiA, o objetivo foi testar a hipótese de que participantes com fibrilação atrial subclínica e histórico de AVC ou AIT obteriam um benefício maior com anticoagulação oral para prevenção secundária de AVC do que aqueles sem esse histórico.  

Métodos 

O estudo foi conduzido em 247 hospitais de pesquisa ou clínicas ambulatoriais em 16 países da Europa e América do Norte. 

Os critérios de inclusão foram: idade igual ou superior a 55 anos, fibrilação atrial subclínica detectada por um marcapasso, desfibrilador ou monitor cardíaco implantável (com pelo menos um episódio de fibrilação atrial com duração mínima de 6 minutos, mas sem episódios superiores a 24 horas) e escore CHA₂DS₂-VASc de 3 ou mais (variando de 0 a 9, sendo que escores mais altos indicam maior risco de AVC). Indivíduos com 75 anos ou mais ou com histórico de AVC eram elegíveis mesmo sem outros fatores de risco. 

O objetivo foi avaliar a eficácia e segurança de ambos os tratamentos em um subgrupo de pacientes com risco elevado de eventos cardiovasculares. O estudo envolveu 4.012 participantes, com 2.015 randomizados para apixabana e 1.997 para aspirina, e o acompanhamento teve uma média de 3,5 anos (desvio padrão de 1,8 anos).  

Eficácia 

Para os pacientes com histórico de AVC ou AIT, a apixabana reduziu significativamente a taxa anual de AVC ou embolismo sistêmico, com uma taxa de 1,20% em comparação com 3,14% no grupo aspirina (HR 0,40; 95% CI 0,17–0,95). A redução absoluta do risco de AVC ou embolismo sistêmico foi de 7% em 3,5 anos para os pacientes com histórico de AVC ou AIT, enquanto para os pacientes sem histórico de AVC ou AIT, a redução foi de apenas 1% sem significância estatística. 

Os efeitos da apixabana foram mais evidentes para AVC fatal ou incapacitante, nos quais a apixabana reduziu a taxa anual para menos de 1%. 

Em relação a sangramentos, o tratamento com apixabana foi associado a uma taxa maior de sangramentos maiores, especialmente sangramentos gastrointestinais. Para os pacientes com histórico de AVC ou AIT, a taxa anual de sangramentos maiores foi 2,26% com apixabana e 1,16% com aspirina, com uma diferença absoluta de 3% após 3,5 anos. Para os pacientes sem histórico de AVC ou AIT, a taxa foi 1,46% com apixabana e 1,12% com aspirina. 

• Sangramentos gastrointestinais: A apixabana teve uma taxa significativamente mais alta de sangramentos gastrointestinais nos pacientes com histórico de AVC ou AIT (1,38% com apixabana contra 0,16% com aspirina; HR = 8,19; 95% CI 1,02–65,56). A diferença absoluta de risco para esses pacientes foi de 4% (95% CI 0–8), enquanto para os pacientes sem histórico de AVC ou AIT foi de apenas 1% (95% CI –0–2). 
• Hemorragias intracranianas: A apixabana foi associada a uma taxa anual menor de hemorragia intracraniana sintomática nos pacientes com histórico de AVC ou AIT. Para aqueles sem histórico de AVC ou AIT, a taxa foi similar entre os grupos. 
• Mortalidade: A taxa foi semelhante entre os dois grupos para os pacientes com e sem histórico de AVC ou AIT.  

O embolismo sistêmico foi de 7% com apixabana ao longo de 3,5 anos de acompanhamento, o que foi mais do que o dobro do aumento do risco absoluto correspondente de sangramentos maiores (3%) e quase sete vezes a redução do risco absoluto de acidente vascular cerebral (AVC) ou embolismo sistêmico observada em participantes sem histórico de AVC ou AIT. 

O estudo NOAH-AFNET 6, que comparou edoxabana com placebo em pacientes com fibrilação atrial subclínica com duração de pelo menos 6 minutos, não mostrou uma redução estatisticamente significativa em AVC ou embolismo sistêmico com anticoagulação, incluindo em aqueles com histórico de AVC ou AIT. No entanto, o NOAH-AFNET 6 foi interrompido precocemente e teve menos eventos de AVC ou embolismo sistêmico, o que pode ter contribuído para a falta de poder estatístico, particularmente nas análises de subgrupos. 

Com base nos resultados do ARTESiA e do NOAH-AFNET 6, as diretrizes de 2024 da European Society of Cardiology (ESC) para o manejo da fibrilação atrial recomendaram considerar a terapia com anticoagulante oral para pessoas com fibrilação atrial subclínica detectada por dispositivos e risco elevado de tromboembolismo para prevenir AVC isquêmico e tromboembolismo, exceto em indivíduos com alto risco de sangramento, mas com classe de recomendação IIb.  

Considerações finais: anticoagulação oral em pacientes com histórico de AVC/AIT 

O estudo tem várias limitações. A população predominantemente branca e europeia do ensaio ARTESiA pode limitar a generalização dos resultados. Além disso, o estudo incluiu pessoas com condições cardíacas subjacentes que requerem marca-passo ou desfibrilação, levantando incertezas sobre a aplicabilidade de nossos resultados a indivíduos com fibrilação atrial subclínica detectada por monitores cardíacos ambulatórios de longo prazo na ausência dessas condições.   

A maioria dos participantes com histórico de AVC ou AIT teve seu evento cerebrovascular mais de um ano antes da inscrição, o que pode limitar a generalização dos resultados para pessoas que estão sendo monitoradas cardiacamente logo após um evento cerebrovascular.  

Assim, é necessário um ensaio randomizado de fase 3 projetado para responder diretamente a essa questão em uma coorte com Acidente Vascular Cerebral Isquêmico recente — o ensaio FIND-AF2 está em andamento.