Terapia antiplaquetária potente em pacientes com DAP e IAM 

O infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (STEMI) representa uma entidade clínica com risco trombótico muito elevado. Apesar de inúmeras melhorias recentes, a mortalidade permanece significativa. A mortalidade hospitalar varia entre 4 e 12%, e a mortalidade reportada em 1 ano é de 9,6 a 13,3%. 

O tratamento mais eficaz para STEMI é a intervenção coronária percutânea primária (ICP primária) com angioplastia. A terapia adjuvante dupla com ácido acetilsalicílico combinado com um potente inibidor do receptor plaquetário P2Y12 — ticagrelor ou prasugrel — por 12 meses é recomendada por diretrizes internacionais na ausência de contraindicações ou alto risco de sangramento. O desescalonamento da terapia dupla, isto é, a troca de ticagrelor/prasugrel para clopidogrel, pode ser considerado se alto risco de sangramento ou outros efeitos adversos. 

Uma característica típica das doenças aterotrombóticas é a coprevalência de envolvimento aterosclerótico de múltiplos territórios arteriais. A doença arterial periférica (DAP), como outra manifestação da doença aterotrombótica, compartilha fatores de risco maiores com a doença arterial coronariana (DAC). Pacientes com DAP apresentam DAC concomitante em 50% dos casos, e pacientes com DAC apresentam DAP concomitante em 20% dos casos.  

Por ora, a evidência para apoiar terapias antitrombóticas combinadas intensivas nesse subgrupo de pacientes é ambígua. Nesse contexto, foi publicado recentemente uma análise pós hoc do PRAGUE-18 que teve o objetivo de avaliar o efeito da DAP sintomática no prognóstico de pacientes com IAM tratados com ICP primária e terapia antiplaquetária intensiva. 

Métodos 

Foi realizada uma análise pós-hoc de pacientes incluídos no estudo Prague-18. Em resumo, o Prague-18 foi um ensaio multicêntrico, randomizado e aberto, comparando a eficácia e segurança de ticagrelor e prasugrel em pacientes tratados com ICP primária por IAM.  

Foram incluídos pacientes com infarto agudo do miocárdio tratados com ICP primária por STEMI agudo e por IAM sem supra de alto risco (NSTEMI). Os critérios de inclusão foram angiografia coronária urgente dentro de 120 minutos da admissão no centro cardíaco e consentimento informado. Critérios de exclusão incluíram: história de AVC, sangramento grave nos últimos 6 meses, indicação para anticoagulação oral de longo prazo, administração prévia de clopidogrel ≥ 300 mg ou qualquer outro antiplaquetário (exceto aspirina e dose baixa de clopidogrel) antes da randomização, idade > 75 anos e peso corporal < 60 kg, disfunção hepática moderada ou grave, tratamento concomitante com potente inibidor de CYP3A4 e hipersensibilidade conhecida a prasugrel ou ticagrelor. 

Os pacientes foram divididos em dois grupos para a análise pós-hoc de acordo com a presença ou ausência de DAP sintomática. DAP foi definida como claudicação intermitente, isquemia crítica crônica de membro, isquemia aguda de membro ou revascularização prévia de membro inferior. 

Os pacientes receberam dose de ataque de ticagrelor ou prasugrel imediatamente após a admissão e foram orientados a continuar o tratamento por 12 meses em combinação com 100 mg de aspirina diariamente. Avaliou-se se os pacientes completaram a terapia antiplaquetária intensiva durante o seguimento de 1 ano ou se houve desescalonamento. O protocolo permitia que os pacientes migrassem para clopidogrel por razões econômicas.  

O desfecho primário foi a ocorrência de morte, reinfarto, revascularização urgente do vaso-alvo, AVC, sangramento grave requerendo transfusão ou hospitalização prolongada. Foram monitorados também: desfecho isquêmico combinado (morte cardiovascular, infarto e AVC), componentes individuais, morte por todas as causas e sangramentos. O sangramento foi definido de acordo com os critérios TIMI e BARC. 

Resultados: terapia antiplaquetária potente em pacientes com DAP e IAM  

1.230 pacientes foram incluídos no estudo. DAP sintomática estava presente em 36 (2,9%) deles. Comparados ao grupo sem DAP, os pacientes com DAP apresentavam maior prevalência de dislipidemia, história de infarto do miocárdio, ICP prévia, cirurgia de revascularização prévia, insuficiência cardíaca crônica, acometimento de tronco da coronária esquerda e menor fração de ejeção do ventrículo esquerdo, além de serem mais propensos a estarem em uso de betabloqueadores, aspirina e estatinas antes da randomização 

A análise da prescrição medicamentosa até 30 dias após a inclusão no estudo mostrou que os grupos com e sem DAP não diferiram na proporção de betabloqueadores e inibidores do sistema renina–angiotensina. A prescrição de estatinas foi discretamente menor no grupo com DAP, 1013 (86,8%) vs. 25 (69,4%). 

O desescalonamento do tratamento ocorreu em 659 (53,6%) pacientes durante o seguimento: por razões econômicas em 481 (39,1%) pacientes e, nos 178 (14,5%) restantes, por razões não econômicas. A porcentagem de pacientes que desescalonaram a terapia antiplaquetária intensiva semelhante entre aqueles sem DAP e com DAP. 

No período precoce pós-randomização, nenhuma diferença significativa relacionada à presença de DAP foi observada, seja no desfecho primário em sete dias, seja no desfecho isquêmico combinado, morte cardiovascular e morte por todas as causas em 30 dias. 

Analisando os resultados tardios, em um ano, o risco de morte foi maior em pacientes com DAP concomitante. Entretanto, a ocorrência desse desfecho foi influenciada pelo desescalonamento da terapia antiplaquetária potente. O risco de morte esteve significativamente aumentado apenas nos pacientes que migraram para clopidogrel. A diferença no risco de morte entre pacientes com e sem DAP que continuaram ticagrelor/prasugrel não atingiu significância estatística. 

A análise de marco mostrou que, do dia 30 até o final do estudo, os riscos de morte cardiovascular e morte por todas as causas foram significativamente maiores em pacientes com DAP. Como no caso anterior, o impacto significativo da DAP no desfecho em longo prazo esteve presente apenas nos pacientes que migraram para clopidogrel. 

Nenhuma diferença foi encontrada na ocorrência de sangramentos entre pacientes com (8,3%) e sem (11,1%) DAP. 

Sendo assim, essa análise pós hoc do PRAGUE-18 mostrou que a presença de DAP sintomática afeta significativamente o prognóstico após STEMI. 

Pacientes com DAP tiveram risco quatro vezes maior de morte em um ano. Essa diferença é mais acentuada do que em estudos semelhantes e pode ser atribuída ao maior risco trombótico de nossa coorte, que incluiu quase exclusivamente pacientes com STEMI. 

O risco dos pacientes com DAP pode ser visto de duas formas. A primeira está relacionada à morbidade diretamente associada à isquemia de membros inferiores. A segunda refere-se às complicações ateroscleróticas sistêmicas graves relacionadas à extensão da aterosclerose, ao envolvimento de múltiplos territórios arteriais, mas também à subdiagnosticação e ao subuso de terapias comprovadamente eficazes, incluindo antiplaquetários, estatinas e cessação do tabagismo. 

A influência da aterosclerose sistêmica grave, por um lado, e a intensidade da terapia antiplaquetária durante os 12 meses de seguimento, por outro, desempenham papel importante. No primeiro mês após a randomização, a incidência do desfecho isquêmico combinado ou de seus componentes individuais não foi significativamente maior no grupo com DAP. Os seguintes fatores podem ter contribuído: durante esse período, todos os participantes estavam recebendo terapia antitrombótica intensiva, e o desescalonamento para clopidogrel ocorreu, em média, após mais de sete dias. 

Assim, observou-se um risco aumentado de morte nos pacientes com DAP no período tardio (1–12 meses após o IAM). A diferença na mortalidade geral foi mais pronunciada e estatisticamente significativa entre aqueles que descalonaram a terapia antitrombótica. 

O estudo PRAGUE-18 original apresentou um algoritmo para cuidado personalizado, permitindo uma troca segura e controlada de ticagrelor ou prasugrel, na fase de manutenção do IAM, para clopidogrel. A seleção de pacientes de baixo risco era condição essencial para descalonamento. Essaa subanálise sugere que desintensificar a terapia em pacientes de alto risco, como aqueles com IAM e DAP sintomática concomitante, pode impactar negativamente os desfechos. 

Limitações 

O número de pacientes no grupo com DAP é pequeno, e sua divisão entre grupos de tratamento intensivo e desescaloamento dificulta a avaliação estatística. Os achados são apenas geradores de hipótese e podem fundamentar pesquisas futuras. O desescalonamento foi não randomizado e sujeito a confusão por indicação. O menor uso de estatinas no grupo DAP pode indicar menor adesão global e pacientes com >75 anos foram excluídos.  

Vale destacar que foram incluídos apenas pacientes com DAP sintomática, ou seja, de maior risco, não podendo se extrapolar esses resultados para outra população.  

Conclusão 

Essa análise pós-hoc do estudo PRAGUE-18 demonstrou que a presença de DAP sintomática afeta significativamente o prognóstico de pacientes tratados com ICP primária por infarto agudo do miocárdio. A diferença nos desfechos entre pacientes com e sem DAP foi mais evidente entre aqueles que desescalonaram a terapia antitrombótica potente. Esses achados podem sugerir que a terapia antitrombótica intensiva de longo prazo pode ser particularmente importante para pacientes pós-IAM com DAP sintomática concomitante e fornecem base para futuras pesquisas na área.