Vacina 4CMenB: dados de segurança

A doença meningocócica invasiva é uma condição médica associada a altos índices de morbidade e letalidade, sendo uma preocupação mundial, principalmente para a saúde de crianças e adolescentes.

O agente etiológico da doença meningocócica é a bactéria Neisseria meningitidis, da qual seis sorogrupos são os principais responsáveis por doença invasiva no homem: A, B, C, W, X e Y. Dentre esses, o sorogrupo B vem ganhando importância epidemiológica em diversos países do mundo, inclusive com a ocorrência de surtos.

Uma das principais estratégias para o controle da doença é a imunização. A vacinação com vacinas conjugadas contra os sorogrupos A, C, W e Y vem sendo realizada de forma sistemática em diversos cenários. Entretanto, a proteção adequada contra o sorogrupo B com vacinas conjugadas é historicamente mais difícil de ser alcançada, uma vez que o polissacarídeo capsular que caracteriza esse sorogrupo é pouco imunogênico em humanos.

A vacina 4CMenB é uma vacina recombinante de quatro componentes, que utiliza antígenos altamente conservados entre diferentes cepas para induzir a produção de anticorpos. Está aprovada em mais de 50 países, com uma efetividade estimada entre 59% e 100% em lactentes e entre 50% e 100% em crianças e adolescentes, considerando diferentes esquemas e populações avaliadas.

Além dos estudos pivotais, para o licenciamento da vacina 4CMenB, que ficou disponível comercialmente pela primeira vez no mundo em 2013, diversos estudos pós-comercialização, tanto ensaios clínicos quanto estudos de vida real, foram conduzidos. Esses estudos, além da base de dados de farmacovigilância do fabricante, avaliaram a utilização e a implementação da vacina 4CMenB em diferentes cenários, produzindo mais dados em relação à sua segurança.

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Dados de ensaios clínicos: lactentes e crianças

Na população abaixo de 2 anos, os eventos adversos mais frequentemente relatados em ensaios clínicos com a 4CMenB foram dor no local da injeção e eritema, febre e irritabilidade.

Estudos de fase III mostraram que a elevação de temperatura pós 4CMenB ocorre, geralmente, nas primeiras seis horas após a administração da vacina, com retorno à temperatura normal em 24 a 48 horas. Hospitalizações ou outras complicações, devido à febre, raramente foram observadas.

A administração de 4CMenB concomitante com vacinas pneumocócica e hexavalente esteve associada a um aumento na ocorrência de febre em comparação a quando as vacinas de rotina eram administradas sozinhas.

É interessante notar que, apesar do aumento da febre nessa coadministração ter sido estabelecido em alguns estudos, um estudo que analisou dados de três estudos europeus, com ajuste estatístico para considerar a possibilidade de alguma interação, ao se avaliar diferenças entre vacinações separadas e concomitantes, encontrou frequências menores de febre com administração de 4CMenB em conjunto com vacinas de rotina (76%) do que quando as últimas são administradas sozinhas (86%). O mesmo estudo encontrou que indivíduos que apresentaram algum evento adverso previamente tinham maior risco de apresentar o mesmo evento em vacinações posteriores, embora sem alterações em termos de gravidade.

Um ensaio clínico randomizado de fase II avaliou o efeito do uso profilático de antipiréticos comuns, como paracetamol, no desenvolvimento de reações de reatogenicidade, após a administração de 4CMenB vacinas de rotina (hexavalente e pneumocócica), em crianças entre 2 e 12 meses de idade. O uso de paracetamol esteve associado a uma redução nas reações vacinais em 51% a 56%, sem comprometer a imunogenicidade.

Já a coadministração de 4CMenB com MenACWY-CRM não apresentou aumento de febre nos estudos comparativos com a administração isolada das vacinas.

A ocorrência de outros eventos sistêmicos, como irritabilidade, sonolência ou choro excessivo, foram mais comuns em lactentes entre 2 e 6 meses de idade que receberam as doses de 4CMenB em conjunto com outras vacinas pertencentes ao calendário vacinal, em comparação às mesmas vacinas sozinhas ou administradas de forma concomitante à vacina MenC.

Para as reações locais, sensibilidade no local da injeção foi a mais frequente. As reações associadas à injeção foram mais comuns no dia da vacinação, diminuindo no dia seguinte. Eritema, induração e edema também foram frequentes, mas menos de 1% foi considerada como reação grave.

Um estudo de fase III encontrou que eventos, sistêmicos e locais, comumente relatados em lactentes foram menos frequentes após a administração da dose de reforço do que com as doses do esquema primário. Em crianças entre 35 meses e 12 anos, os perfis de segurança foram semelhantes com doses de reforço e doses primárias, mas eventos adversos locais e sistêmicos tenderam a diminuir com as doses subsequentes.

Uma metanálise de ensaios clínicos randomizados identificou maiores taxas de reações locais com a administração de 4CMenB comparada com vacinas de rotina, mas a maioria foi classificada como leve a moderada e teve curta duração. A conclusão dos autores foi de que a vacina 4CMenB consistentemente apresenta um perfil de segurança bem tolerado, considerando estudos clínicos e estudos de vigilância pós-comercialização.

Dados de ensaios clínicos: adolescentes e adultos

Em estudos conduzidos em adolescentes, os eventos sistêmicos associados à administração da 4CMenB mais frequentemente relatados foram indisposição e cefaleia. Contudo, comparado com lactentes, febre é incomum em adolescentes e adultos, raramente levando ao uso de medicações ou de procura por atendimento médico.

Reações locais foram mais frequentes com 4CMenB em comparação com a vacina MenACWY-CRM ou placebo, com ocorrência de eritema, dor e induração em diferentes estudos conduzidos nessa população.

Um estudo que avaliou eventos adversos por meio de relatos espontâneos mostrou resultados que seriam mais próximos da realidade mantendo o contexto de um ensaio clínico controlado. Nesse caso que incluiu adolescentes no último ano do Ensino Médio, autorrelato de febre após administração de 4CMenB foi raro (<1%), sendo a maioria dos casos de curta duração. Outros eventos sistêmicos, como calafrios, cefaleia, indisposição e letargia, também foram infrequentes e autolimitados.

Na população desse estudo, os eventos mais comuns foram reações locais caracterizadas como dor, edema e sensibilidade local. Entretanto, eventos graves foram raros, e os resultados mostraram evidências de um perfil de segurança adequado e boa tolerabilidade nessa faixa etária.

Em adultos com condições especiais, como os com asplenia funcional ou anatômica, imunossupressão com alto risco para doença meningocócica invasiva ou com história prévia da condição, foram observadas maiores taxas de ocorrência de febre, mas o perfil de segurança permanece como bem tolerado.

Dados de vida real: lactentes e crianças

Estudos de vigilância também têm sido conduzidos para avaliar a segurança da vacinação com 4CMenB. No Reino Unido, em um período de 20 meses, em que aproximadamente três milhões de doses de 4CMenB foram administradas em cerca de 1,3 milhões de lactentes entre 2 e 18 meses, o número de eventos associados à vacinação relatados foi menor do que o esperado baseado em estudos anteriores. Os eventos mais frequentes foram reações no local de injeção (41%) e febre (40%).

Outro estudo semelhante, também conduzido no Reino Unido, encontrou um pequeno aumento no número de consultas médicas em lactentes por febre, após a incorporação da vacina 4CMenB no programa de imunização nacional britânico. Entretanto, os autores notam que outros fatores podem ter influenciado nesse resultado, como maior preocupação com o desenvolvimento de reações vacinais motivada pela pouca experiência com a então nova vacina. Ao mesmo tempo, durante um período de seguimento de três anos, a ocorrência de crises convulsivas febris permaneceu rara, o que é corroborado por resultados de outros estudos observacionais, em que as taxas de convulsões febris encontradas foram semelhantes em períodos antes e depois da introdução da vacina.

Outro grande estudo de vigilância foi conduzido no Canadá após vacinação em massa de quase 60 mil pessoas entre 2 meses e 20 anos de idade com 4CMenB. O perfil de reatogenicidade foi semelhante ao descrito nos ensaios clínicos, exceto pela incidência de febre, que foi menor do que a reportada previamente nos estudos. Tal diferença pode ter influência do uso frequente de antipiréticos de forma profilática, como foi recomendado na época. Com esses resultados, o perfil de segurança da vacina foi considerado como bem tolerado.

Outros estudos de vigilância na Itália e na Alemanha mostraram resultados semelhantes aos encontrados nos ensaios clínicos, corroborando os dados de segurança da vacina.

De forma consistente, esses estudos conduzidos em diferentes países e envolvendo cenários de vacinação em larga escala não evidenciaram relação da vacina 4CMenB com o desenvolvimento de doença de Kawasaki ou convulsões febris. Embora relatos de síndrome nefrótica pós-vacinação tenham sido observados no Canadá, um estudo conduzido no Reino Unido, com dados de vigilância de 2005 a 2019, não confirmou essa associação.

Dados de vida real: adolescentes e adultos

Estudos de vigilância que incluíram adolescentes e adultos vacinados com 4CMenB confirmaram os achados dos ensaios clínicos de menor incidência de febre nessas faixas etárias em comparação com os lactentes.

Eventos reportados

Eventos raros considerados de interesse e os reportados de forma espontânea por profissionais de saúde foram monitorados desde a aprovação da vacina em 2013. Os relatos de ocorrência de síndrome de morte súbita do lactente, doença de Kawasaki e de convulsões febris não apresentaram dados suficientes que permitissem estabelecer relação de causalidade ou apresentaram fatores de confundimento e, portanto, não houve comprovação de associação entre a administração da vacina e a ocorrência desses eventos.

Conclusão

Além dos dados produzidos em ensaios clínicos, relatórios de farmacovigilância e estudos de vida real confirmam a avaliação da vacina 4CMenB como uma vacina bem tolerada e com um perfil de segurança adequado, especialmente no contexto de uma doença potencialmente fatal como a doença meningocócica invasiva.