Abordagens futuras para o tratamento do DM2

Apesar da ampla disponibilidade de nove classes de hipoglicemiantes e de combinações terapêuticas possíveis, uma proporção significativa de pessoas com diabetes tipo 2 permanece sem atingir as metas glicêmicas, acumulando risco progressivo de complicações micro e macrovasculares.  

Em paralelo, ainda que não amplamente acessíveis, vivemos um verdadeiro apogeu em termos de novos tratamentos para o DM2, com a perspectiva ainda de muitas novas moléculas surgindo e chegando ao mercado nos próximos anos. Nesse contexto, foi publicada uma revisão narrativa na Diabetologia agora no final de 2025, que discorreu justamente acerca dos mecanismos em destaque que estão sendo estudados e em desenvolvimento. 

A revisão 

O artigo foi uma revisão narrativa focada nas estratégias não insulínicas em desenvolvimento para o diabetes tipo 2, organizada conforme os principais mecanismos fisiopatológicos, como secreção e preservação das células beta, resistência à insulina, modulação do glucagon, terapias incretínicas e amilina, além de possíveis novas abordagens relacionadas aos transportadores de glicose e peptídeos intestinais. Também incluiu uma síntese das moléculas em diferentes fases de pesquisa, com seus mecanismos, vias de administração e resultados iniciais em HbA1c e peso. 

Novas incretinas 

Agonistas de GLP-1 de ação prolongada e novas formulações 

Os agonistas de GLP-1 continuam sendo o destaque no tratamento do diabetes, evoluindo em termos de duração e conveniência. Moléculas como a efpeglenatida e ZT002 (ambos ainda em fase de estudo) alcançam meias-vidas que permitem administração quinzenal ou até mensal, enquanto a ecnoglutida explora o agonismo enviesado, com menor ativação da beta arrestina (já discutimos esse mecanismo de ação de alguns agonistas de GLP-1 aqui no portal), favorecendo a sinalização por AMPc e menor internalização do receptor.  

Até mesmo tecnologias de liberação lenta, como bombas subcutâneas biodegradáveis ou hidrogéis, vem sendo avaliadas, apesar de não demonstrarem um impacto significativo e não ter aprovação pelo FDA ou outros órgãos de controle.  

A revisão destaca a necessidade de manejo criterioso dos eventos adversos gastrointestinais e biliares, o monitoramento da massa magra e micronutrientes durante a perda de peso e a vigilância de raros eventos oculares, como retinopatia agravada por queda rápida da glicemia. Estudos recentes sugerem que a redução acentuada do peso pode vir acompanhada de perda de massa muscular, estimulando o interesse por combinações com bloqueadores de mioestatina e ativina. 

Co-agonistas GIP/GLP-1 

A combinação de agonismo de GLP-1 e GIP, exemplificada pela tirzepatida, elevou o patamar de eficácia no controle glicêmico e na redução de peso. Novos agentes seguem a mesma lógica, incluindo novos co-agonistas GIP/GLP-1, inclusive com formulações injetáveis e orais. 

Antagonismo de GIP acoplado a GLP-1 

O desenvolvimento de anticorpos biespecíficos como o maridebart cafraglutide (MariTide, atualmente com estudos de fase 3 em andamento, também discutido no portal e apresentado no ADA 2025), que bloqueiam o receptor de GIP e simultaneamente estimulam dois receptores de GLP-1, mostrou reduções expressivas de peso e glicemia, sugerindo que o antagonismo controlado do GIP pode amplificar o efeito incretínico. De fato, a fisiopatologia associada ao GIP e a resposta metabólica positiva em termos de perda de peso tanto com agonismo como com antagonismo do GIP permanece como um tema de grande interesse acadêmico. 

Coagonistas GLP-1/glucagon e tri-agonistas GLP-1/GIP/glucagon 

Essas moléculas, como survodutida, pemvidutida, mazdutida e retatrutida, associam o estímulo incretínico (GLP-1) ao agonismo do receptor de glucagon, aumentando o gasto energético e promovendo redução significativa de gordura hepática. A retatrutida mostrou reduções superiores a 2% em HbA1c e perdas ponderais muito significativas em estudos de fase 2, sinalizando o potencial de atuação integrada sobre glicose, peso e fígado. Vale destacar que, isoladamente, o agonismo do glucagon levaria a preocupações com o risco de hiperglicemia decorrente da hiperglucagonemia, porém ao se utilizar em combinação com os agonistas de GLP-1, os efeitos em perda de peso e esteatose hepática se somam, enquanto os agonistas de GLP-1 são capazes de manter o benefício glicêmico. 

Amilina e coagonismo com GLP-1 

A amilina reaparece com análogos de longa duração, comoa  cagrilintida, que em combinação com semaglutida proporcionou perdas substanciais de peso e controle glicêmico superior. O co-agonista oral amycretin, que combina amilina e GLP-1, alcançou em estudos preliminares uma redução de 13% do peso em apenas 12 semanas. Essas estratégias exploram a complementaridade entre o retardo do esvaziamento gástrico e a saciedade central promovidos por ambas as vias. 

Incretínicos em comprimido: as pequenas moléculas “gliprons” 

O desenvolvimento de pequenas moléculas agonistas do GLP-1 receptor trouxe a promessa de terapias orais com potência semelhante aos peptídeos, porém com potenciais benefícios como a facilidade na produção, menores custos e ampliação do acesso, além de oferecer a via oral para indivíduos que consideram o uso da via subcutânea um problema. O orforglipron (já com estudos concluídos de fase 3 tanto para DM2 como para obesidade) demonstrou reduções expressivas em HbA1c e peso com perfil de segurança aceitável. Outros candidatos exploram mecanismos de agonismo enviesado e modulação alostérica positiva. Essa abordagem pode democratizar o acesso e simplificar o tratamento, embora perca parte da ação multi receptores típica dos peptídeos. Um alerta para esta classe é que algumas moléculas, como o danuglipron, tiveram seus projetos suspensos devido a um risco aumentado de hepatotoxicidade. 

Preservação de células beta e estímulo de secreção 

Os demais mecanismos explorados na revisão são, incontestavelmente, de menor impacto terapêutico ou ainda áreas de incerteza e algumas com investigações ainda iniciais ou potenciais. Contudo, é interessante perceber que a pesquisa na terapêutica do DM2 vai além das incretinas. Vamos às demais medicações abordadas na revisão. 

Imeglimina 

Atua sobre o metabolismo mitocondrial, aumentando o NAD, reduzindo o estresse oxidativo e restaurando a primeira fase de secreção de insulina. Mostrou benefício clínico principalmente em estágios iniciais da doença e pode ter efeito citoprotetor sobre a célula beta. A medicação já recebeu autorização para produção e tratamento do DM2 no Japão e na Índia. 

Ativadores de glucocinase 

A dorzagliatina, ativa em pâncreas e fígado, melhorou o controle glicêmico sem risco aumentado de hipoglicemia, tendo sido aprovada para o tratamento do DM2 na China recentemente. Contudo, a classe enfrenta limitações pelo desaparecimento gradual do efeito com o tempo, o que sugere sobrecarga funcional da célula beta. 

Agonistas de receptores de ácidos graxos 

Apesar de mecanismos promissores de estímulo à secreção de insulina e liberação de incretinas, os resultados clínicos têm sido inconsistentes, com preocupações sobre tolerância e segurança hepática. 

Abordagens regenerativas e baseadas em microRNAs 

Estudos experimentais mostram que a modulação de microRNAs específicos pode restaurar a exocitose e proliferação das células beta, mas a entrega seletiva ainda é o principal desafio. Agonistas de vias morfogenéticas, como ALK3 e BMP7, também surgem como possibilidades de regeneração dirigida. 

Modulação do glucagon 

Antagonizar o receptor de glucagon reduz a glicemia, porém com custos metabólicos relevantes, como risco de hipoglicemia, esteatose hepática e aumento do LDL. A tendência atual é aproveitar os efeitos benéficos do glucagon sobre o gasto energético em co-agonistas com GLP-1 e GIP, o que permite equilibrar redução glicêmica e melhora metabólica global. 

SGLTs além da glicose 

Os inibidores de SGLT2 e os duais SGLT1/2 consolidaram papel fundamental pela proteção cardiorrenal. Novas linhas de pesquisa exploram SGLT4 e SGLT5, buscando modular a absorção intestinal e renal de frutose, com potenciais benefícios sobre resistência à insulina, esteatose e hipertensão arterial. 

Outros peptídeos e adipocinas 

Peptídeos intestinais como PYY, CCK, GLP-2 e secretina compõem um circuito de regulação de saciedade e gasto energético ainda em estudo. A família do FGF21 mostra resultados consistentes em redução de gordura hepática e melhora da sensibilidade à insulina, especialmente quando combinada a agonistas de GLP-1. Abordagens que integram leptina e GLP-1 buscam contornar a resistência leptínica típica do diabetes e da obesidade. 

O QUE PODEMOS APRENDER COM ESTE ESTUDO E COMO ELE INFLUENCIA NOSSA PRÁTICA MÉDICA 

É possível afirmar que três mensagens centrais emergem dessa revisão. Primeiro, vivemos a transição para uma era de terapias metabólicas integradas. A próxima fronteira não é são os agonistas de múltiplos alvos, reunidos em uma única molécula. Co- e tri-agonistas que atuam sobre GLP-1, GIP, glucagon e amilina oferecem a possibilidade de controlar glicemia, peso e gordura hepática simultaneamente. Para a prática brasileira, em que obesidade, esteatose e risco cardiovascular se sobrepõem, essas terapias podem ser mais eficazes e simplificar o tratamento, desde que o custo e o acesso sejam equacionados. 

Segundo, a composição corporal e o fígado devem entrar no centro do acompanhamento clínico. A adoção de incretínicos potentes exige monitorar massa magra, função hepática e grau de esteatose, associando dieta com ingestão proteica adequada e treinamento resistido para preservar músculo durante o emagrecimento. 

Terceiro, a via oral pode ser um dos principais centros da atenção das terapias futuras. As pequenas moléculas agonistas de GLP-1 podem ampliar adesão e reduzir custos, tornando possível levar os benefícios do efeito incretínico a populações hoje afastadas das terapias injetáveis. 

As perspectivas mais promissoras se concentram nos co-agonistas e multi-agonistas baseados em incretinas e amilina e nas pequenas moléculas de ação incretínica oral. Os autores destacam que fármacos que modulam receptores de ácidos graxos, mitocôndria e eixos intestinais e adipocitários surgem como possíveis alvos adicionais de pesquisa no tratamento do DM2. A revisão também reconhece que, embora genômica e terapias baseadas em microRNAs sejam áreas férteis, ainda estão distantes da aplicação clínica.