GRACE trial: Novas evidências favorecendo o uso do CGM em gestantes com DMG

A relação entre glicemia materna e desfechos perinatais permanece um dos eixos centrais da medicina materno-fetal, pois mesmo graus leves de hiperglicemia se associam a maior risco de macrossomia, hipoglicemia neonatal e complicações metabólicas no início da vida.  

As evidências acumuladas desde o HAPO trial reforçam essa associação contínua entre glicemia e crescimento fetal e, ainda que o tratamento do DMG reduza claramente o risco de LGA, muitas questões permanecem sobre a melhor forma de monitorizar e manejar esse distúrbio metabólico tão heterogêneo. A principal delas é se uma monitorização mais refinada e responsiva, capaz de capturar excursões glicêmicas que o controle capilar tradicional não detecta, seria suficiente para modificar desfechos neonatais importantes. 

Nos últimos anos, o CGM em real time (rt-CGM) tornou-se uma ferramenta central no manejo do diabetes pré gestacional (isto é, o diabetes que surge antes do início da gestação), especialmente após o CONCEPTT demonstrar que, em gestantes com DM1, o uso contínuo do rt-CGM reduziu significativamente o peso fetal excessivo, efeito considerado consequência direta de menor exposição fetal a hiperglicemia pós-prandial.  

Entretanto, essa evidência ainda não havia sido reproduzida em larga escala no DMG, onde o fenótipo metabólico, a fisiopatologia e a evolução do quadro são distintos, e onde estudos prévios eram pequenos, intermitentes ou incapazes de captar diferenças clinicamente relevantes. A ideia do estudo GRACE surgiu justamente neste cenário de incerteza, avaliando se o uso contínuo do rt-CGM, integrado ao manejo clínico até o parto, poderia alterar o risco de fetos grandes para idade gestacional, ou GIG (do inglês, LGA) em comparação com a monitorização capilar convencional. O estudo também permitiu observar aspectos mais sutis, como a influência do rt-CGM sobre padrões de intensificação terapêutica, métricas de controle glicêmico e possíveis efeitos colaterais de um alvo glicêmico rigoroso, inclusive no espectro oposto do crescimento fetal, como o aumento de fetos pequenos para a idade gestacional. Pela relevância do tema, trazemos o artigo para revisão no portal. 

O ESTUDO 

O GRACE foi um ensaio clínico randomizado, multicêntrico e multinacional, conduzido em quatro centros terciários de referência na Áustria, Alemanha e Suíça. O estudo incluiu mulheres de 18 a 55 anos, com gestação única e diagnóstico recente de DMG, feito predominantemente entre 24 e 28 semanas seguindo critérios da IADPSG/OMS. Uma parcela menor foi diagnosticada antes das 24 semanas, desde que ainda sem necessidade de farmacoterapia. A randomização ocorreu por volta de 28,6 semanas de gestação, após um período curto de run-in de 6 a 8 dias destinado à padronização de orientações nutricionais e treinamento para monitorização. A alocação 1:1 foi realizada baseada em três variáveis-chave: idade gestacional na entrada, IMC pré-gestacional e história prévia de DMG, garantindo equilíbrio entre grupos em fatores que influenciam diretamente o risco metabólico e o crescimento fetal. 

A população recrutada representa o perfil típico das gestantes europeias com DMG atendidas em centros especializados: idade média de 34 anos, IMC pré-gestacional em torno de 27 kg/m², grande proporção com sobrepeso e obesidade (58% acima do IMC normal), HbA1c baixa no momento da inclusão (cerca de 5,1%), e distribuição ampla de etnias dentro de uma maioria caucasiana. O diagnóstico da DMG ocorreu em média na 25ª semana, reforçando que o estudo captou estratégias de manejo em plena fase de rápido crescimento fetal. 

O grupo de intervenção utilizou rt-CGM contínuo até o parto, com o Dexcom G6 Pro, enquanto o grupo controle utilizou apenas a monitorização capilar (SMBG) quatro vezes ao dia (jejum e 1 hora pós-prandial), complementado por CGM cego durante 10 dias após a randomização e novamente entre 36 e 38 semanas, permitindo comparação objetiva de métricas glicêmicas entre os grupos. Ambos seguiram as metas glicêmicas recomendadas pela ADA para gestação, incluindo jejum ≤ 95 mg/dL e 1 hora pós-prandial ≤ 140 mg/dL, além de um alvo de TIR entre 65 e 140 mg/dL (ajustado devido às restrições técnicas do Dexcom). 

A intervenção foi concebida para permitir que o rt-CGM influenciasse diretamente o manejo clínico, já que médicos e pacientes tinham acesso integral aos dados em tempo real, e ajustes terapêuticos, especialmente de insulina prandial, podiam ser feitos sempre que padrões de hiperglicemia pós-prandial fossem detectados. Esse é um ponto metodológico crucial, pois diferencia o GRACE de estudos anteriores com CGM apenas exploratório ou intermitente. 

O desfecho primário foi a proporção de recém-nascidos grandes para idade (fetos GIG) definido pelo GROW, o mesmo utilizado no CONCEPTT, permitindo comparações conceituais entre os dois estudos. Os desfechos secundários incluíram fetos PIG, hipoglicemia neonatal, necessidade de UTI neonatal, métricas detalhadas de CGM e necessidade de farmacoterapia. 

O ESTUDO GRACE DEMONSTROU EVIDÊNCIAS FAVORÁVEIS AO USO DO CGM EM GESTANTES COM DMG 

Entre as 375 mulheres randomizadas, 345 completaram o seguimento até o parto e foram incluídas na análise primária por intention to treat, assegurando preservação do poder estatístico e reduzindo o risco de vieses relacionados à descontinuação.  

A incidência de recém-nascidos grandes para a idade gestacional foi significativamente menor no grupo submetido ao monitoramento contínuo da glicose em tempo real, ocorrendo em 6 de 170 gestações (4%), em comparação com 18 de 175 (10%) no grupo de automonitorização capilar. Essa diferença correspondeu a uma redução substancial do risco relativo de recém nascidos GIG, com OR de 0,32 (IC95%; 0,10 a 0,87), atingindo significância estatística (p=0,014). O efeito manteve-se consistente após análises de sensibilidade e modelos de regressão logística ajustados para as variáveis de estratificação pré-especificadas no desenho do estudo como idade gestacional no momento da inclusão, IMC pré-gestacional e história prévia de diabetes gestacional, bem como após ajustes adicionais para centro de recrutamento e diagnóstico de DMG antes de 24 semanas, reforçando a robustez do achado e afastando a possibilidade de confusão residual relevante. 

GESTANTES EM USO DO CGM APRESENTARAM UMA REDUÇÃO CONTÍNUA NO PERCENTIL DE PESO DO RECÉM NASCIDO 

Quanto aos desfechos secundários, observou-se um deslocamento significativo da distribuição contínua do peso ao nascer em direção a percentis mais baixos no grupo rt-CGM. Quando avaliados pelos percentis customizados do GROW, o percentil médio de peso ao nascer foi significativamente menor no grupo intervenção (38,6 ± 28,0) em comparação ao grupo controle (45,6 ± 29,0), com diferença média de –6,96 pontos percentuais (IC95% -13,00 a – 0,92; p=0,024). Esses resultados indicam que o impacto do rt-CGM não se limita à redução da proporção de apenas de fetos GIG, mas reflete uma modulação global do crescimento fetal ao longo de todo o espectro de peso ao nascimento. 

O TEMPO NO ALVO FOI DISCRETAMENTE MAIOR NO GRUPO CGM E AINDA MAIS SIGNIFICATIVO EM GESTANTES COM NECESSIDADE DE FARMACOTERAPIA 

No que diz respeito ao controle glicêmico, os perfis iniciais foram semelhantes entre os grupos, refletindo o bom controle metabólico basal da coorte. Entretanto, na avaliação tardia, entre 36 e 38 semanas de gestação, o grupo rt-CGM apresentou um incremento discreto, porém estatisticamente significativo, no tempo em faixa-alvo glicêmica. O TIR mediano foi de 95% no grupo rt-CGM, em comparação com 93% no grupo SMBG, diferença que atingiu significância estatística (p=0,026) e permaneceu consistente em análises pós-hoc utilizando o intervalo alternativo de 63–140 mg/dL. Não se observou aumento concomitante do tempo abaixo da faixa-alvo, e o tempo acima de 140 mg/dL mostrou tendência à redução, ainda que sem significância estatística. Análises de subgrupos demonstraram que o ganho em TIR foi mais pronunciado entre as mulheres que necessitaram de farmacoterapia, particularmente insulinoterapia, sugerindo que o benefício glicêmico do rt-CGM concentra-se nas pacientes com maior complexidade metabólica e maior variabilidade glicêmica. 

Em consonância com esse padrão, o estudo evidenciou diferenças relevantes na intensificação terapêutica ao longo do acompanhamento. Embora a proporção global de mulheres que utilizaram qualquer forma de farmacoterapia não tenha diferido significativamente entre os grupos, o uso de insulina prandial foi significativamente mais frequente no grupo rt-CGM, ocorrendo em 41% das participantes, em comparação com 30% no grupo SMBG (OR 1,61; IC95% 1,01 a 2,58; p=0,035). Além disso, entre as usuárias de insulina, as doses diárias de insulina de ação rápida foram significativamente maiores no grupo rt-CGM, tanto quando analisadas em toda a população em uso de insulina quanto quando restritas às usuárias de insulina prandial, com diferenças estatisticamente significativas (p<0,01). Esses achados sustentam a hipótese de que o rt-CGM permitiu identificar hiperglicemias pós-prandiais recorrentes não captadas pela automonitorização capilar convencional, levando a ajustes terapêuticos mais precoces e direcionados. Do ponto de vista fisiopatológico, esse mecanismo é coerente com a redução da exposição fetal a picos hiperglicêmicos, reconhecidamente associados ao risco de crescimento fetal excessivo, em linha com os achados previamente descritos no CONCEPTT em gestantes com diabetes tipo 1. 

Por outro lado, observou-se uma proporção numericamente maior de recém-nascidos pequenos para a idade gestacional no grupo rt-CGM, com 33 de 170 (19%) versus 23 de 175 (13%) no grupo SMBG, correspondendo a um OR de 1,59 (IC95% 0,86 a 2,99; p=0,11). Embora essa diferença não tenha atingido significância estatística, o achado foi cuidadosamente discutido pelos autores. Parte dessa tendência pode refletir o rigor das metas glicêmicas atualmente recomendadas para a gestação, que, associadas a uma ferramenta altamente responsiva como o rt-CGM, podem levar a um controle mais estrito do que o necessário em determinadas pacientes. Adicionalmente, o uso dos percentis customizados do GROW, conhecidos por identificar uma proporção maior de fetos PIG em comparação a curvas nacionais, pode ter contribuído para esse resultado, fenômeno já observado no CONCEPTT. De fato, quando analisadas pelos percentis nacionais, as diferenças nas taxas de fetos PIG entre os grupos foram mínimas e não significativas, ainda que a redução contínua do percentil médio de peso tenha persistido. 

Em relação à segurança, não foram observadas diferenças significativas na incidência de eventos adversos graves entre os grupos, ocorrendo em 23 de 190 mulheres (12%) no grupo rt-CGM e em 28 de 185 (15%) no grupo SMBG (OR 0,77; IC95% 0,42 a 1,40; p=0,39). Não houve aumento de hipoglicemia neonatal, internações em unidade neonatal ou outros desfechos obstétricos adversos relevantes associados ao uso do rt-CGM. O tempo abaixo de 54 mg/dL, considerado limiar de hipoglicemia clinicamente relevante, foi praticamente nulo em ambos os grupos. A principal diferença em eventos adversos não graves foi a maior frequência de reações cutâneas relacionadas ao sensor no grupo rt-CGM, achado esperado e sem repercussões clínicas significativas. 

O QUE PODEMOS APRENDER COM ESTE ESTUDO E COMO ELE INFLUENCIA NOSSA PRÁTICA MÉDICA 

Ao confrontar seus achados com os resultados do CONCEPTT e com dados recentes de estudos negativos como o DipGluMo, o GRACE ajuda a estruturar uma visão mais clara sobre o papel do rt-CGM na DMG. O GRACE acrescenta uma peça importante ao entendimento do uso de rt-CGM na gestação, mostrando que, diferentemente de estudos menores ou intermitentes, o uso contínuo do sensor, integrado ao manejo clínico de forma ativa, é capaz de influenciar o crescimento fetal. Esse efeito está alinhado ao observado no CONCEPTT, reforçando a ideia de que a exposição fetal à hiperglicemia pós-prandial é determinante para o risco de bebês GIG. O rt-CGM, como mediador terapêutico, permite ajustes de insulina mais consistentes e oportunos. 

O estudo destaca também que o papel do rt-CGM é mais evidente em gestantes que necessitam de insulinoterapia, particularmente insulina prandial. Nesse grupo, os padrões de glicemia são mais instáveis e as excursões pós-prandiais mais pronunciadas, de modo que o rt-CGM oferece ganhos concretos em TIR e controle glicêmico que o uso isolado do SMBG não parece ser capaz de fornecer. 

Para a prática brasileira, onde o espectro de gravidade metabólica da DMG é mais amplo e a obesidade é mais prevalente, o rt-CGM provavelmente teria também um impacto positivo. Contudo, é fundamental a validação dos dados em uma população mais heterogênea como a nossa.  

A capacidade de identificar e corrigir hiperglicemia pós-prandial pode beneficiar especialmente as gestantes de maior risco, sobretudo aquelas com diagnóstico precoce, maior IMC, variabilidade glicêmica relevante ou necessidade de intensificação terapêutica precoce. Ao mesmo tempo, o uso do rt-CGM deve vir acompanhado de vigilância cuidadosa do crescimento fetal, evitando que metas excessivamente rígidas conduzam a um deslocamento indesejado do espectro de peso ao nascer. 

O GRACE, portanto, ainda que não encerre a discussão sobre o uso do CGM em gestantes com DMG, mostra que de fato os mesmos podem ter um lugar no manejo da DMG, especialmente nas pacientes com maior complexidade metabólica, sendo que seu impacto clínico depende não apenas do dispositivo em si, mas da capacidade de integrar seus dados ao raciocínio terapêutico de forma ativa e contextualizada.