Síndrome dos ovários policísticos: fisiopatologia e oportunidades terapêuticas

Os autores da revisão discutem o significado de novas pesquisas sobre disfunção neuroendócrina, esteroidogênese e mudanças na biologia dos adipócitos, e as potenciais implicações para o diagnóstico e manejo da síndrome dos ovários policísticos (SOP).

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A SOP é uma doença metabólica e distúrbio reprodutivo comum, caracterizada de forma variável por altos níveis de andrógenos, resistência à insulina e disfunção ovulatória. Essas alterações se manifestam como hiperandrogenismo (hirsutismo, acne ou alopecia, ou uma combinação destes), oligomenorreia ou amenorreia e características morfológicas de ovários policísticos na ultrassonografia. Há muito reconhecido como um distúrbio reprodutivo, a SOP é agora também estabelecida como uma condição metabólica associada a riscos à saúde a longo prazo, incluindo diabetes e doenças cardiovasculares.

Epidemiologia da síndrome dos ovários policísticos (SOP)

A prevalência de SOP varia de 4-21% dependendo do critério diagnóstico utilizado. Em 2019, uma prevalência de 1.677,8 por 100.000 e uma incidência anual de 59,8 por 100.000 habitantes foram relatados com base em dados de 204 países, representando aumentos de 30,4% e 29,5%, respectivamente, desde 1990.

Revisão

A revisão foi realizada através da busca em plataformas (PubMed, Medline e Embase) de 1 janeiro de 2010 a 28 de fevereiro de 2023 de artigos em inglês.

Patogênese

Disfunção neuroendócrina

A SOP é caracterizada por aumento da frequência de pulso do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) e redução do feedback negativo de esteroides sexuais ao nível do hipotálamo. GnRH é liberado por neurônios do núcleo infundibular hipotalâmico de forma pulsátil, resultando em aumento da secreção do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo estimulante (FSH).

O aumento da pulsatilidade de GnRH causa aumento da secreção de LH, com consequente perturbação da foliculogenese e aumento da produção de andrógenos ovarianos. Os andrógenos adrenais também estão aumentados. Níveis excessivos de andrógenos estimulam a deposição de tecido adiposo abdominal que subsequentemente aumenta a resistência à insulina e causa o hiperinsulinismo. O hiperinsulinismo aumenta a produção de andrógenos dos ovários (por sua ação como cogonadotrofina) e córtex adrenal, reduz a produção de SHBG e inibe o feedback negativo mediado pela progesterona nos neurônios de GnRH, piorando o excesso de andrógenos em um ciclo vicioso.

Produção aumentada de andrógenos

Altos níveis de andrógenos são um defeito primário na SOP. O colesterol é convertido em andrógenos por uma cascata de enzimas comuns a todos os órgãos produtores de esteroides, com variações específicas de cada tecido e resultando em diferentes hormônios esteroidais. O aumento da produção de andrógenos ovarianos pela via clássica é impulsionado pelo aumento da secreção de LH, pela ação da insulina como um cogonadotrofina e aumento da hipersensibilidade das células da teca ao LH.

A SOP era anteriormente considerada uma doença de produção excessiva de andrógenos nos ovários, mas as glândulas suprarrenais e tecidos periféricos são, agora, considerados importantes fontes de andrógenos em pacientes com ovário policístico. Aumento das concentrações de sulfato de desidroepiandrosterona (DHEAS), um produto quase exclusivo do córtex adrenal, são aparentes em 20-30% dessas mulheres. Esse achado parece ser o resultado do aumento da atividade do próprio córtex adrenal e não mediado por ações centrais. Alterações na esteroidogênese, como aumento da atividade enzimática da subunidade 17-hidroxilase do citocromo P450, CYP17A1, pode ser responsável por essa hiper-responsividade.

Insights de estudos de associação genômica

Estudos de associação em todo o genoma identificaram numerosos loci de suscetibilidade para SOP, incluindo 11 em populações chinesas, 8 em populações europeias e 8 em uma população coreana.

Novos alvos terapêuticos para síndrome dos ovários policísticos (SOP)

A Kisspeptina é um importante peptídeo com um papel importante como regulador do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal e, portanto, grandes esforços estão sendo feitos na investigação dos efeitos do tratamento à base de kisspeptina em mulheres com SOP e em outros distúrbios da reprodução. KP54 e KP10 são os mais estudados e foram investigadas por seu papel potencial na otimização do desenvolvimento de ovócitos.

Outros novos alvos terapêuticos envolvem antagonistas do receptor da neurocinina 3. Acredita-se que a inibição do receptor da neuroquinina 3 possa causar uma inibição moderada da liberação do GnRH.

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Conclusões

A SOP é uma doença comum resultante de poligenicidade e influências ambientais. Principais alterações patológicas incluem desregulação neuroendócrina, excesso na produção de andrógenos, resistência à insulina e mudanças na biologia do tecido adiposo. Avanços na compreensão genética, juntos com novas técnicas para avaliar o metabolismo dos esteroides, identificaram novos alvos biológicos e poderia facilitar uma abordagem individualizada.

Ensaios clínicos bem desenhados, multicêntricos e centrados no paciente sobre o uso de antagonistas dos receptores de neurocinina, tratamentos à base de kisspeptina e medicamentos antidiabéticos são agora necessários para investigar novas opções terapêuticas para síndrome dos ovários policísticos (SOP).