CROI 2025: Resistência a inibidores de integrase: onde estamos? 

Os inibidores de integrase (INI), cujo principal representante é o dolutegravir (DTG), tornaram-se a base dos esquemas de tratamento antirretroviral em diversos países do mundo. Apesar de apresentaram alta eficácia e alta barreira genética, alguns indivíduos podem apresentar falha terapêutica e resistência a essa classe de medicamentos. 

Uma plenária do CROI 2025 discutiu as evidências atuais e as perspectivas futuras em relação à resistência aos INIs.  

Confira os principais destaques sobre resistência aos inibidores de integrase (INI)

• De acordo com a literatura, a prevalência de mutações relacionadas a resistência aos INI foi de 1,6% entre as semanas 48 e 96 em indivíduos que trocaram o esquema antirretroviral para um baseado em DTG + inibidores de transcriptase reversa (ITR) após falha virológica com esquemas baseados em 2 ITR. 
• Já entre indivíduos em uso de TARV, com supressão virológica, e que foram trocados para monoterapia com DTG, a prevalência de mutações a INI relacionados à resistência foi de 2,9% entre as semanas 24 e 48. 
• Em outros cenários, como em indivíduos virgens de TARV e que iniciam terapia com DTG associada a 2 ITR ou somente lamivudina ou os que estão com carga viral indetectável que fazem esses tipos de troca, a prevalência dessas mutações é ≤ 0,1%. 
• Em estudos observacionais conduzidos em Uganda, resistência à DTG parece ser mais alta em crianças (7,1% em 400 crianças entre 0 e 14 anos) do que em adolescentes e adultos (4,4% em 457 pacientes com ≥ 15 anos), enquanto estudos laboratoriais na África do Sul sugerem aumento na prevalência de resistência a DTG com o tempo. De forma semelhante, estudos no Malawi mostram maior prevalência de resistência em indivíduos com mais de 40 anos de idade. É importante ressaltar, contudo, que esses estudos contaram com um número pequeno de participantes. 
• Mesmo após mais de 20 anos de uso, a resistência a DTG permanece rara, variando de 0 a 1,9% em ensaios clínicos, 0 a 14% em estudos de coorte e de 0 a 27% em estudos seccionais. Resistência primária é encontrada em somente 
• As mutações associadas à resistência seguem 4 possíveis caminhos de mutações, os quais não se sobrepõem e cujos fatores predisponentes são ainda desconhecidos. 
• Alguns fatores são preditores de resistência a DTG, dependendo do cenário. 
  • Pacientes virgens de TARV: ausência de genotipagem antes do início do tratamento, início de terapia dupla com DTG + 3TC e associação com má adesão por problemas psicossociais. 
  • Pacientes com falha virológica a um esquema com DTG + 2 ITRs: resistência primária, ausência de genotipagem antes do início de tratamento, histórico de tratamento e falha prévia; presença de resistência a ITR; pacientes que usavam ITR não análogo e estavam em falha quando foram transicionados para DTG. 
  • Pacientes em uso de TARV com DTG e com supressão virológica: transição para terapia dupla com DTG + 3TC, adesão subótima, monoterapia funcional, exposição prévia a INI; geralmente relacionadas a exposição prévia aos inibidores de integrase (INI) de primeira geração. 
• Outros cenários em que pode ocorrer o desenvolvimento de resistência incluem monoterapia com DTG, infecções perinatais e em pacientes com coinfecção TB/HIV que estão em tratamento para as duas condições. 
• Modelos matemáticos utilizando dados da África do Sul mostram que até 2040 a resistência a DTG tende a aumentar e 18,5% entre os que falham com TARV para 40,6%. Essa prevalência varia com o tempo de exposição, sendo menor nos que falham com uso < 6 meses e maior nos que usam DTG por > 1,5 anos. 
• Pelo mesmo modelo, se intervenções forem feitas, a prevalência de resistência poderia estacionar em < 15%. 
• Possíveis estratégias a serem adotadas no futuro incluem manter vigilância global de resistência a DTG e monitoramento regular e frequente em pessoas em uso de DTG, principalmente os que fazem uso prolongado.  
• Para as diretrizes da Organização Mundial de Saúde (OMS), na presença de falha virológica com um esquema baseado em DTG, a recomendação é mudar o esquema para um baseado em inibidores de protease (IP/r) se testes de resistência não estiverem disponíveis. 
• Testagem pré-tratamento para resistência a DTG ainda não é recomendada (prevalência de aproximadamente 0,04%). A baixa prevalência provavelmente está relacionada ao alto custo de fitness das mutações relacionadas à resistência ao DTG. 
• Diante da resistência a DTG, troca para darunavir (DRV) é a conduta mais adequada na maior parte dos cenários. 
• Resistência a DTG tem resistência cruzada com outros INIs, como cabotegravir (CAB) e bictegravir (BIC). Além disso, a resistência a DTG impede a maioria das terapias duplas. 
• Quando se pensa no uso de formulações de longa ação de cabotegravir e rilpivirina (CAB + RPV), os resultados mostram eficácia semelhante aos regimes orais, com baixa incidência de falha virológica. Entretanto, falhas com o uso desse esquema está fortemente associado a resistência a inibidores de integrase (INI). 
• Os níveis séricos — principalmente os de CAB — parecem ser afetados pelo IMC do paciente, especialmente quando > 30 kg/m², com redução importante na concentração sérica. Entretanto, adequação no tamanho das agulhas usadas na administração pode reduzir, em alguma medida, essa variação. 

Confira aqui as principais discussões do CROI 2025!