Satralizumabe em pacientes com transtorno do espectro da neuromielite óptica

O Transtorno do Espectro da Neuromielite Óptica (NMOSD) é um quadro autoimune grave, raro e grave do sistema nervoso central caracterizado por lesões desmielinizantes que afetam principalmente o nervo óptico, a medula espinhal e o tronco cerebral.  

O quadro clínico principal compreende a neurite óptica, que pode evoluir com déficit visual severo, e a mielite transversa longitudinalmente extensa, que evolui com fraqueza, comprometimento sensorial e disfunção vesical e intestinal. O curso da doença é marcado pela recorrência com subsequente progressão do dano neurológico a cada surto, especialmente na forma soropositiva para anticorpos contra aquaporina-4 (AQP4-IgG+). Com isso, é necessário um tratamento de manutenção que previna futuros surtos. 

A fisiopatologia do NMOSD AQP4-IgG+ engloba a interleucina-6 (IL-6), uma citocina pró-inflamatória que promove a diferenciação de células B em plasmoblastos que vão produzir autoanticorpos patogênicos AQP4-IgG além de inibir o desenvolvimento de células T reguladoras (que teriam papel supressor), o que aumenta a permeabilidade da barreira hematoencefálica e facilita a entrada de anticorpos e células inflamatórias no sistema nervoso central.  

Dessa forma, o satralizumabe (SAT) atua na inibição do IL-6 ao ligar-se à membrana do seu receptor, bloqueando sua ação. Estudos pivotais de fase 3 como o SAKuraSky (SAT combinado com terapia imunossupressora) e o SAkuraStar (SAT em monoterapia) evidenciaram redução significativa no risco de surtos em pacientes com NMOSD AQP4-IgG+ em relação com o placebo, com bom perfil de segurança. Apesar desses resultados favoráveis, o perfil crônico do NMOSD exige a confirmação da segurança e eficácia de uma terapia de manutenção ao longo de muitos anos. Com isso, o estudo SAkuraMoon foi desenvolvido para avaliar a segurança e eficácia a longo prazo do SAT em pacientes que completaram os períodos duplo-cegos e de extensão aberta dos ensaios SAkuraSky e SAkuraStar.  

Dessa forma, foi realizado um estudo multicêntrico de fase 3b que incluiu pacientes provenientes dos estudos pivotais SAkuraSky e SAkuraStar publicado na Neurology® Neuroimmunology and Neuroinflammation em 2025 que avaliou a segurança e eficácia a longo prazo do SAT em pacientes com NMOSD.  

MÉTODOS 

 O SAkuraMoon é um estudo de fase 3b (realizado após aprovação do medicamento), multicêntrico (englobou 53 centros de estudo em 17 países), de braço único (todos participantes receberam o tratamento com setralizumabe e não houve grupo placebo), aberto (open-label – tanto os participantes quanto os pesquisadores sabiam o medicamento que estava sendo administrado) e de extensão (rollover – os participantes eram provenientes de estudos prévios – SAkuraSky e SAkuraStar e optaram por continuar o tratamento no SAkuraMoon).  

Foram incluídos pacientes com NMOSD com positividade para AQP4-IgG que completaram os estudos anteriores. Os participantes continuaram a receber 120mg de satralizumabe subcutâneo a cada quatro semanas podendo ou não associar a terapia imunossupressora como azatioprina, micofenolato de mofetila ou corticosteroides orais.  

O desfecho primário foi a análise de segurança a longo prazo com a análise da incidência e a gravidade dos efeitos adversos (EAs) como: EAs graves, infecções (incluindo infecções oportunistas), hepatotoxicidade e reações locais da injeção (IRRs). Quanto à eficácia, foram analisados o tempo até o primeiro surto (iPDR), a taxa anualizada de surtos (ARR), a proporção de pacientes livres de surtos, o tempo até o primeiro surto grave (aumento de ≥2 pontos na Escala Expandida do Estado de Incapacidade – EDSS) e o tempo até a piora sustentada da incapacidade no EDSS.  

A análise estatística englobou o período de tratamento global com o satralizumabe que incluiu desde a primeira dose recebida nos estudos iniciais (SAkuraSky e SAkuraStar) até a data de corte do SAkuraMoon (24/05/2024). Foi utilizado Kaplan-Meier para analisar os desfechos de tempo até o evento. 

RESULTADOS 

A análise englobou 166 pacientes para o desfecho de segurança e 111 pacientes para o desfecho de eficácia de pacientes AQP4-IgG positivos que receberam satralizumabe. 86% eram mulheres e a média de idade foi de 42,7 anos no início do tratamento. A AAR média basal era de 1,14 e o estudo apresentou um seguimento mediano de 6,9 anos (variando de 0 a 10 anos) com 48% dos pacientes recebendo o tratamento por, pelo menos, 7 anos.  

Perfil de Segurança 

As taxas de efeitos adversos (EAs) e EAs graves no período analisado foram, respectivamente, de 299,4 e 8,1 por 100 pacientes/ano. A maioria dos EAs foi de gravidade leve a moderada e os mais frequentemente descritos foram: nasofaringite (29%), infecção do trato respiratório superior (28%), cefaleia (27%) e infecção do trato urinário (25%).  

A taxa geral de infecções foi de 87,5 por 100 pacientes/ano e a de infecções graves de 2,4 por 100 pacientes/ano (taxas comparáveis às observadas nos grupos placebos dos estudos prévios). A incidência de infecções permaneceu estável ou diminuiu ao longo dos anos. Infecções oportunistas foram raras, sendo as mais comuns o herpes oral e o herpes zoster, sem casos de meningite ou de encefalite. Não houve eventos fatais durante o estudo.  

Eficácia 

Houve um controle robusto e duradouro do controle da atividade da doença na população AQP4-IgG positiva. A taxa anualizada de surtos (ARR) ajustada geral durante todo o período de tratamento foi de 0,07 (IC 95%, 0,05-0,10), uma redução significativa em relação à ARR basal de 1,14. Na semana 456 (equivalente a 8,8 anos), os resultados foram: 

• 67% (IC 95%; 56%-76%) dos pacientes permaneceram livres de qualquer surto; 

• 89% (IC 95%; 80%-94%) dos pacientes permaneceram livres de surtos graves (aumento ≥2 pontos no EDSS); 

• 82% (IC 95%; 72%-89%) dos pacientes permaneceram livres de piora sustentada da incapacidade (EDSS). 

DISCUSSÃO 

O estudo demonstrou de forma robusta o perfil de segurança e de eficácia do satralizumabe a longo prazo, seja como monoterapia seja em combinação com terapia imunossupressora. O tratamento foi bem tolerado ao longo de uma exposição mediana de quase 7 anos sem aumento no risco de eventos adversos, em especial de infecções, ao longo do tempo.  

A eficácia, mensurada pela manutenção de uma ARR baixa e pela alta proporção de pacientes livres de surtos e de progressão da incapacidade, posiciona o artralizumabe como um arsenal terapêutico robusto e confiável no tratamento de manutenção para pacientes com NMOSD AQP4-IgG+.  

LIMITAÇÕES 

 Apesar dos resultados animadores, o estudo apresenta algumas limitações. Dentre elas, pontua-se o desenho aberto (open-label) que imprime um potencial viés de avaliação por parte dos investigadores e dos pacientes. Além disso, existe o viés de seleção visto que apenas 66% dos pacientes dos estudos originais participaram da extensão SAkuraMoon.  

Possivelmente, esses pacientes que optaram por seguir o estudo apresentaram uma tolerabilidade maior ao medicamento, o que pode ter subestimado a ocorrência de eventos adversos a longo prazo. Por fim, a ausência de um grupo controle impediu a realização de comparações diretas.  

MENSAGEM PRÁTICA 

 O tratamento da NMOSD é desafiador e o estudo SAkuraMoon traz um marco essencial na estruturação de um arsenal terapêutico seguro e eficaz. Desde 2019, as opções terapêuticas para o NMOSD AQP-IgG+ ampliaram com a aprovação de quatro agentes de alta eficácia: satralizumabe, inebilizumabe, inibidores do complemento C5 e eculizumabe (e seu sucessor de longa ação, ravulizumabe).  

Em relação a esses novos agentes, o satralizumabe apresentou uma eficácia sólida e sustentada ao longo do período mais extenso publicado até agora além disso, foi observado um bom perfil de segurança com a ocorrência de efeitos adversos comuns e manejáveis. Por fim, a administração subcutânea do satralizumabe é uma de suas vantagens em relação às opções intravenosas no que tange a sua conveniência e adesão terapêutica.  

Dessa forma, o satralizumabe posiciona-se como uma interessante e promissora opção terapêutica no tratamento de manutenção de pacientes com NMOSD AQP4-IgG4+.