Conceitos básicos de genética para o pediatra

Com a maior facilidade de acesso aos testes genéticos e a crescente compreensão o sobre o assunto em diferentes especialidades, o conhecimento básico sobre genética médica deixa de ser uma questão de interesse e passa a ser uma necessidade, à medida em que se torna um tema mais corriqueiro no dia a dia do pediatra. 

Por isso, aqui faço uma revisão sobre os principais conceitos acerca da estrutura do DNA (ácido desoxirribonucleico), função dos genes e padrões de herança genética. Em uma segunda parte, serão abordados os principais testes disponíveis e as indicações clínicas, assim como a interpretação destes testes. 

Estrutura do DNA e Função dos Genes 

O DNA é a estrutura básica da vida, composto por uma sequência de bases nitrogenadas que se organizam para formar genes, os quais, em conjunto, formam os cromossomos. No total, cada ser humano tem 23 pares de cromossomos, totalizando 46. Metade destes é herdada da mãe e a outra metade é herdada do pai, sendo 44 considerados autossomais e 2 são os cromossomos sexuais. 

Toda esta sequência de DNA se encontra dentro do núcleo de cada uma das nossas células e é responsável pela codificação de todas as proteínas produzidas pelo nosso organismo, assim como pelas diferenças interindividuais em toda a sua diversidade.  

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De forma prática, podemos dizer que o DNA está organizado em uma forma compacta, contendo sequências de éxons (regiões codificantes do DNA) intercaladas por sequências de íntrons. Quando há ativação da transcrição, o DNA passa por um processo em que os íntrons são removidos do RNA mensageiro, deixando apenas os éxons e, em seguida, ocorre a tradução, na qual as proteínas são formadas. Este processo é dinâmico, ocorrendo repetida e paralelamente em diferentes células ao longo de toda a nossa vida. 

Variantes Genéticas 

Quando comparado a um genoma de referência, todos os indivíduos apresentam pelo menos dezenas de milhares de variantes genéticas. No entanto, a grande maioria dessas variantes não tem significado clínico, sendo conhecidas como variantes benignas ou polimorfismos. 

Essas variantes podem envolver uma simples mudança pontual na sequência do DNA, como uma troca de guanina por adenina, ou resultar de deleções ou inserções de uma ou mais bases. Em alguns casos, as variantes podem abranger porções maiores do DNA, incluindo dezenas ou milhares de bases, ou até mesmo afetar cromossomos inteiros, como nas aneuploidias. Um exemplo é a trissomia do cromossomo 21, que está relacionada à Síndrome de Down. 

Herança Genética 

Apesar de algumas variantes genéticas ocorrerem ao acaso, durante a formação dos gametas ou nos primeiros estágios do desenvolvimento embrionário, outras podem ser herdadas dos pais. A herança mendeliana foi a primeira forma de herança conhecida, descrita por Gregor Mendel em 1866, após observar ervilhas de espécies diferentes que tinham características distintas, como cor e forma. 

Este é um padrão bastante comum para doenças monogênicas, nas quais a doença é causada pela presença de variantes em um único gene. As doenças com herança mendeliana são herdadas de forma mais previsível, sendo os padrões mais relevantes:  

• Herança Autossômica Dominante (AD): doenças com este padrão apresentam manifestações clínicas mesmo com o acometimento de uma única cópia do gene estando alterada (heterozigose). Desta forma, quando herdadas, existe uma expectativa de que o progenitor portador da variante (pai ou mãe) também apresente fenótipo relacionado à doença. Nos casos de doenças graves, o mais comum é que a variante não tenha sido herdada e que sua ocorrência tenha sido nova e espontânea, sendo chamada de variante de novo. Nestas circunstâncias, é possível que um filho seja acometido por doença AD sem que nenhum dos pais tenha qualquer manifestação clínica relacionada à doença;
• Herança Autossômica Recessiva (AR): para que haja manifestações clínicas em doenças com este tipo de herança, o paciente deve ter variantes nas duas cópias do gene (alelos), tanto na cópia herdada pelo pai quanto na herdada pela mãe. Por isso, estas doenças são mais comuns em famílias onde há consanguinidade, o que aumenta o risco de a mesma variante genética rara ser herdada de ambos os pais (homozigose). No entanto, patologias com herança AR também podem ocorrer quando variantes patogênicas diferentes são herdadas de cada progenitor, de forma que haja acometimento dos dois alelos (heterozigose composta);
• Herança ligada ao X: também conhecida como herança recessiva ligada ao X, se caracteriza por mulheres sendo portadoras de uma variante localizadas em um de seus cromossomos X sem apresentar quaisquer sintomas relacionados à doença (carreadoras) e homens com fenótipo da doença, já que têm uma única cópia do cromossomo X. Dessa forma, mães portadoras de variante genética para doença com este padrão de herança têm 50% de chance de terem filhos homens portadores da doença e 50% de chance de terem filhas mulheres carreadoras da variante (assintomáticas). 

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Heterogeneidade de Fenótipos  

Por vezes, indivíduos da mesma família que são portadores da mesma variante genética podem apresentar grandes diferenças em seus fenótipos, ou até mesmo não manifestarem o fenótipo da doença. Uma série de fatores pode interferir na apresentação clínica de um indivíduo, como a penetrância da variante e sua expressividade.  

Diz-se que uma variante é completamente penetrante quando, invariavelmente, resulta na manifestação da doença, ainda que isso possa ocorrer apenas na vida adulta. Um exemplo clássico é a doença de Huntington, conhecida por essa característica. No entanto, a maior parte das doenças genéticas apresenta penetrância incompleta, o que significa que portadores da variante podem permanecer saudáveis e livres da doença e a frequência em que isso ocorre também pode variar entre variantes e genes diferentes. Isso, por vezes, dificulta a interpretação dos padrões de herança genética.  

Além das questões de penetrância, pode haver variação na expressividade. Isso significa que, em vez de um fenótipo fixo e uniforme, pode existir um espectro de manifestações clínicas, variando em gravidade entre indivíduos com o mesmo genótipo.  

A partir de iniciativas mundiais de sequenciamento de exoma e genoma de pessoas saudáveis, essa diversidade tem ficado cada vez mais clara.