Sepse neonatal precoce: papel do sangue do cordão umbilical

Em recém-nascidos (RN) prematuros, os sintomas da sepse neonatal precoce (SNP) são inespecíficos e sobrepostos, tanto a adaptações fisiológicas pós-natais normais quanto a doenças não infecciosas. Infelizmente, essa falta de certeza clínica e a escassez de diagnósticos confiáveis de SNP culminam no uso liberal de antibioticoterapia nos primeiros dias a semanas de vida. Consequentemente, aumentam-se as morbidades relacionadas a antibióticos em RN que não apresentam infecção invasiva. Diante dessa questão, um grupo de pesquisadores dos Estados Unidos avaliou a presença de biomarcadores que poderiam indicar sepse de início precoce em RN prematuros por meio do sangue do cordão umbilical. Posteriormente, desenvolveram um modelo de aprendizado que pode auxiliar no diagnóstico da doença. O estudo foi publicado no JCI Insight. O objetivo consistiu em utilizar a proteômica imparcial da espectrometria de massas para identificar proteínas diferencialmente abundantes no sangue do cordão umbilical de bebês com SNP em comparação com bebês sem a condição. Os dados, depois da validação do imunoensaio, foram utilizados para desenvolver um modelo de diagnóstico por machine learning incorporando biomarcadores do sangue do cordão umbilical e fatores clínicos para identificar e descartar com precisão a SNP em RN.  

Metodologia 

O estudo incluiu a análise do plasma de sangue de cordão umbilical arquivado de RN de ambos os sexos nascidos de 2008 a 2019 no Northwestern Prentice Women’s Hospital, em Chicago. A meta era explorar biomarcadores de SNP. Foram selecionadas três diferentes coortes: 

• 14 RN com SNP confirmada por cultura; 

• 56 RN com SNP presumida, isto é, os bebês apresentaram manifestações clínicas, mas as culturas foram negativas;  

• 150 RN controles sem sepse.  

​​Os controles foram pareados em frequência aos casos por idade gestacional (IG), sexo e tipo de parto. O grupo com SNP presumida incluiu RN tratados com ≥7 dias de antibióticos para manifestações clínicas que começaram dentro de 72 horas, apesar das culturas negativas. Foram excluídos RN com anomalias congênitas ou culturas positivas após 72 horas.  ​ 

Uma proteômica de espectrometria de massas em tandem não marcada foi utilizada para identificar potenciais biomarcadores para SNP em RN, reconhecendo proteínas diferencialmente abundantes no sangue do cordão umbilical de bebês com e sem SNP confirmada por cultura. As proteínas foram então confirmadas por imunoensaio, e modelos de regressão logística e floresta aleatória foram construídos, incluindo tanto a concentração de biomarcadores quanto variáveis clínicas para prever a SNP. 

Resultados 

Os RN com SNP apresentaram IG menores em comparação com RN na coorte de controle (média, 30,7 ± 3,3 semanas vs. 33,6 ± 4,5 semanas; 0% > 37 semanas, 0% de SNP vs. 27% controles) e eram menos frequentemente do sexo feminino (36% do sexo feminino vs. 49% do sexo feminino).  Foram igualmente mais comuns em pacientes com SNP em comparação aos controles: corioamnionite (43% vs. 0,7%), ruptura prolongada de membranas (RPM) (64% vs. 11,3%) e parto vaginal (71% vs. 51%). A coorte de sepse presumida assemelhou-se à coorte de SNP com maior frequência de prematuridade, corioamnionite e RPM do que no grupo de controle.  

Os patógenos confirmados na hemocultura incluíram: 

• Escherichia coli (n = 8); 

• Streptococcus agalactiae (n = 2); 

• Haemophilus influenzae (n = 1); 

• Klebsiella oxytoca (n = 1); 

• Listeria monocytogenes (n = 1). 

• Proteus mirabilis (n = 1).  

Foram identificadas cinco proteínas significativamente suprarreguladas em RN com SNP: proteína C-reativa (PCR), proteína de ligação a lipopolissacarídeos (LBP), amiloide A1 sérico (SAA1), alfa-2-glicoproteína 1 rica em leucina (LRG1) e inibidor de serina proteinase A3 (SERPINA3) mostraram um sinal evidente de SNP.   

A partir desses resultados, um modelo de machine learning foi avaliado para identificar RN com SNP. Os pesquisadores testaram o modelo com e sem biomarcadores e mostraram que a adição dos níveis de proteína do sangue do cordão umbilical melhorou de forma significativa, mostrando o nível sérico de amiloide A como o preditor mais forte, seguido pelo de LBP. O modelo também foi aplicado em 53 RN com culturas negativas, tratados para sepse presumida. Nesse caso, a ferramenta de diagnóstico separou os RN em dois grupos: 12 RN com SNP e 41 RN como grupo controle. Todos os RN com possível SNP apresentavam níveis de PCR, LBP e amiloide A sérico próximos ou superiores aos dos RN com SNP.  

Conclusão 

O estudo mostrou que a triagem de biomarcadores no sangue do cordão umbilical pode ser útil para a estratificação precoce do risco de SNP entre RN, melhorando o uso direcionado e baseado em evidências de antibióticos no início da vida. 

Comentários 

Estudo muito interessante cujos resultados podem ser muito favoráveis na redução da prescrição precoce de antibioticoterapia em neonatologia. O uso da PCR, por exemplo, é muito comum na nossa prática clínica e sua utilização nesse contexto parece ser bastante promissora.