Existe pré-sepse? Um novo conceito com potencial

A sepse é uma condição com risco de vida, causada por uma resposta imune desregulada a uma infecção, levando à disfunção orgânica e alta mortalidade. Apesar dos avanços no tratamento, a sepse continua sendo um tremendo desafio para os serviços de saúde, com aproximadamente 50 milhões de casos e 11 milhões de mortes no mundo inteiro anualmente. Há também heterogeneidade da distribuição, incidência e prognóstico dependendo se os países são de renda alta ou baixa. A definição atual de Sepse é de 2016, que enfatiza a disfunção orgânica, pode ser tardia para intervenções eficazes. Isso pode explicar a falta de novas terapias e os desafios na imunoterapia, já que inúmeros trabalhos de antigas e novas terapias têm tido resultados negativos nos últimos 10 anos. 

Os autores do artigo fazem uma “provocação” neste sentido: será que a definição atual atrasa o diagnóstico e o tratamento? Se a síndrome é reconhecida apenas com disfunção orgânica estabelecida, não estamos presenciando somente os casos mais avançados? 

A proposta do conceito de “Pré-Sepse”: 

O artigo propõe focar no que se chama provisoriamente de “pré-sepse”. A desregulação imune precoce surge antes que ocorra dano orgânico significativo. O reconhecimento dos patógenos é realizada através de antígenos e receptores nas superfícies das células de defesa, como linfócitos, macrófagos e neutrófilos. Essa fase representa a resposta inicial do hospedeiro à infecção, com sinalização através da produção e liberação de citocinas e indução de enzimas como a óxido nítrico sintetase e heme-oxigenase-1 (que produz monóxido de carbono). Este processo precede a sepse e, portanto, a disfunção ou falência orgânica. 

A hipótese é que todos nós tenhamos uma reserva fisiológica para reação à invasão do patógeno, que varia de acordo com a idade (imatura em neonatos e senescente em idosos). O tempo de exposição e a carga de patógenos também influenciam o esgotamento da resposta do hospedeiro. No fim das contas, o balanço entre a intensidade do insulto infeccioso e a habilidade do hospedeiro de sustentar a homeostasia é fundamental para definir a resolução ou o agravamento do quadro e finalmente a incidência de sepse (com disfunção orgânica). 

Portanto, este conceito de “pré-sepse” reflete o esgotamento progressivo das reservas funcionais do hospedeiro, com variabilidade individual. A sepse ocorre quando essas capacidades adaptativas são sobrecarregadas. 

Nasce o conceito de endotipo: indivíduos são diferentes, com comorbidades, sítios de infecção e patógenos que variam: 

• Crianças tenras, até meses de idade, apresentam infecções por Streptococcus agalactiae, Escherichia coli e Listeria sp, com infecções por acessos venosos ou verticais a partir das mães, têm padrão de citocinas com níveis altos de IL-10, disfunção respiratória e sinais vitais pouco alterados e tendência a sangramento; 

• Idosos são mais propensos a infecções respiratórias e urinárias e até cutâneas, têm elevação de citocinas como IL-1 e IL-6 e mantêm inflamação mais arrastada, com disfunções neurológica, renal e cardiovascular (com bradicardia relativa por vezes) e tendência a trombose; 

• Um trabalho observacional (Bhavani et al, 2019) acompanhou a trajetória da temperatura corporal na evolução de infecções e o grupo de pacientes que morreram tinham resposta mais tardia e prolongamento de febre por mais de 36-48 horas e pacientes hipotérmicos apresentaram pior prognóstico – isto demonstra fenótipos diversos de sepse. 

Saiba mais: Protocolo de sepse no atendimento pré-hospitalar

Por que vale a pena experimentar este conceito? 

Portanto, quando falamos de uma população com Sepse, na verdade estamos analisando e tratando um grupo muito heterogêneo de pacientes. Talvez esta hipótese explique a falta de resposta a alguns tratamentos, como corticoides na sepse e mesmo alterações e modulação de microbiota intestinal (seleção de antibióticos empíricos, probióticos e descontaminação seletiva de trato digestivo). Então, o reconhecimento da pré-sepse poderia antecipar condutas? 

1. Intervenção Precoce: ao focar na “pré-sepse” e desenvolver ferramentas para detectá-la, os médicos poderiam intervir mais cedo, potencialmente prevenindo a progressão para sepse; 
2. Tratamentos Personalizados: pode levar a melhores resultados e tratamentos mais personalizados, visando vias imunes específicas adaptadas aos perfis dos pacientes; 
3. Melhoria de prognóstico: com detecção precoce e a caracterização da “pré-sepse” para delinear a janela terapêutica; 
4. Alinhamento com endotipos: subgrupos de pacientes com características fisiopatológicas compartilhadas; pode ajudar a agrupar pacientes com trajetórias comuns para tratamentos direcionados. 

Um exemplo teórico é o comportamento do monóxido de carbono (CO) na sepse: seus níveis aumentam na sepse e indivíduos que sobrevivem apresentam níveis mais elevados, indicando propriedades anti-inflamatórias protetoras. Será que a terapia com CO precoce evitaria disfunções orgânicas? 

Por fim, os autores propõem uma mudança de paradigma na abordagem das infecções graves: o foco pode ser deslocado para a fase de “pré-sepse” para permitir intervenções mais precoces e individualizadas. 

Mensagens para o dia-a-dia: 

• A pré-sepse poderia ser uma antecipação do agravamento de infecções potencialmente graves, levando a intervenções mais precoces; 

• Falta encontrar nichos de populações específicas para tratamentos mais direcionados nesta fase de pré-sepse e mudar o paradigma para enfatizar o período antes das disfunções orgânicas já estabelecidas.