Linfoma do manto: informações importantes ao médico

O Linfoma de Células do Manto (LCM) pertence à classificação dos linfomas não-Hodgkin, e apresenta comportamento clínico agressivo na maioria dos casos. A manifestação clínica clássica é a forma nodal, com manifestações extra-nodais associadas (medula e trato gastrointestinal sendo os mais comuns) em 90% dos casos. Cerca de 15% dos pacientes apresentam uma expressão clínica de linfoma indolente, em geral com células linfomatosas circulantes, caracterizando a forma leucêmica (se assemelha clinicamente a leucemia linfocítica crônica). A alteração citogenética típica é a t [11;14] [q13; q32], resultando na superexpressão da proteína ciclina-D1, na imuno-histoquímica. É, em geral, diagnosticada em estádio avançado da doença (Ann Arbor III/IV). Até 20% dos casos podem recidivar em SNC. Até 15-20% têm mutação do IGHV e são pós centro germinativo. Os principais tipos histológicos são: clássico, blastoide, pleomórfico, zona marginal-like, pequenas células. (*pior prognóstico). 

Todos os pacientes devem ser submetidos a biópsia de linfonodo e de medula óssea (MO) no diagnóstico inicial, para avaliação anatomopatológica (AP), imuno-histoquímica (IHQ), imunofenotípica (principalmente se células circulantes) e análise genética.  

** Cariótipo não parece ter valor clínico adequado, apesar de mostrar a translocação t (11;14). 

Avaliação clínica 

• Sintomas B (febre, emagrecimento, linfonodomegalia, sudorese noturna)? 

• Hepatoesplenomegalia? 

• Hipertrofia de anel de Waldeyer (avaliação amigdaliana)? 

• Sintomas neurológicos ou gastrointestinais? 

• Cálculo do ECOG 

• Escalas de fragilidade (ex: Índice de Comorbidade de Charlson (CCI), Karnofsky, Geriatric 8 screening tool, The Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics e Geriatric Assessment in Haematology) 

• Hemograma completo, bioquímica (incluir ácido úrico e LDH), sorologias (HIV I e II, VDRL, HTLV I e II, HbsAg, Anti-Hbs, Hbc total e IgM, Anti-HCV) 

• Ecocardiografia / Eletrocardiografia 

• Avaliação de fertilidade 

Leia mais: Idade do doador vs compatibilidade do HLA: o que importa mais no TMO alogênico?

 Estadiamento 

• PET/CT com 18-Fluorodeoxiglicose -> Muda estadiamento comparado com a TC em até 20% dos casos -> melhor para avaliação de baço e linfonodos; quanto maior a captação, maior parece ser a agressividade da doença. Não é bom para avaliar medula óssea (não substitui biópsia e IHQ). Idealmente, deve ser realizado no início e fim do tratamento. Não temos evidências claras de benefício do PET ínterim. 

• Fazer biópsia de MO + Imunohistoquímica (Ki67 quantitativo deve ser relatado). A avaliação medular deve ser realizada antes de se admitir que determinado paciente esteja em estadiamento precoce. 

• Imunofenotipagem de MO ou sangue periférico para casos leucêmicos, ou que gerem dúvidas após biópsia. 

• Não temos papel bem estabelecido da DRM após tratamento até o presente momento. 

• Se a IHQ for muito sugestiva de manto, com ciclina D1 negativa, t(11;14) negativa e SOX11 negativa -> fazer FISH para rearranjo de CCND1 inicialmente. Se ciclina D1 negativa, t(11;14) negativa e SOX11 positivo -> fazer FISH para CCND2 e CCND3 se o resto da imuno-histoquímica é compatível para manto.   

• Solicitar FISH para del17p e/ou mutação do TP53 por NGS/biologia molecular. 

• Fazer investigação de trato gastrointestinal (EDA / Colono + Biópsia) se sintomas. Para se admitir estadiamento inicial ao diagnóstico, deve-se solicitar somente EDA no paciente assintomático. 

• Punção liquórica e RNM magnética de crânio somente se sinais/sintomas e suspeita de infiltração. O envolvimento do SNC é incomum. 

• Estratificar risco com MIPI-C (ainda precisa de melhor validação, mas tem se mostrado superior ao MIPI para estratificação dos pacientes) 

Estratificação de risco com MIPI e MIPI-c
Pontos	Idade (anos)	ECOG	LDH (LSN)	Global leucócitos (10^9/L)
0	<50	0-1	<0,67	<6700
1	50-59	–	0,67 – 0,99	6700-9999
2	60-69	2-4	1,00 – 1,49	10000 – 14999
3	≥ 70	–	≥ 1,50	≥ 15000
Grupo de risco no MIPI (peso no MIPI-c)	Índice Ki-67 (peso no MPI-c)		Grupo de risco de acordo com MIPI-c (soma dos pesos)
Baixo (0)	< 30% (0)		Baixo (0)
Baixo (0)	≥ 30% (1)		Baixo-Intermediário (1)
Intermediário (1)	< 30% (0)		Baixo- Intermediário (1)
Intermediário (1)	≥ 30% (1)		Alto – Intermediário (2)
Alto (2)	< 30% (0)		Alto – Intermediário (2)
Alto (2)	≥ 30% (1)		Alto (3)

 

Histologia 

• Clássico: monotonia de células linfoides pequenas a intermediárias com núcleo clivado 

• Blastóide: células grandes com alto índice mitótico 

• Pleomórfico: células com características mistas. 

• Variante pequenas células: linfócitos pequenos e maduros.  

• Variante zona marginal-like: células com citoplasma abundante 

• Todas as variantes podem vir associadas a histiócitos rosas e vasos hialinizados 

• Um padrão de ‘céu-estrelado’ pode estar associado aos subtipos blastoides e pleomórficos 

 Imunofenotipagem 

	Positividade	Negatividade
Marcadores	CD5, CD19, CD20, CD79b, CD22, FMC7, ROR1, Imunoglobulinas de superfície	CD23, CD200

Imunohistoquímica 

	Positividade	Negatividade
Marcadores	CD5, Ciclina D1 (altamente específico), SOX11, CD19, CD20, CD22, PAX5, CD79a, Imunoglobulinas de superfície	CD23, CD10, BCL6, CD200, LEF1

Obs1: variante de pequenas células e forma leucêmica (não-nodal) em geral são negativas para SOX11 e podem positivar para CD200, tendo um curso clínico semelhante à LLC.
Obs2: MUM1, BLIMP-1 e XBP1 podem ser expressos, mas em geral são negativos.
Obs3: p53 na IHQ não substitui a avaliação genética e não pode ser utilizado como marcador substituto 

Veja também: Linfoma Não-Hodgkin: entenda sobre este grupo de neoplasias linfoproliferativas

Citogenética 

• Alteração clássica é a t (11;14) -> relacionada à superexpressão de ciclina D1; 

• Casos em que a ciclina D1 for negativo à IHQ, mas com SOX11 positivo, raramente precisam de avaliação para mutação de CCND2 e CCND3; 

• Alterações no 8q24 são marcadores de péssimo prognóstico nas variantes blastoide e pleomórfica 

 Mutações genéticas 

• Mutação do TP53 é o pior fator prognóstico 

• Mutações do NOTCH1, KMT2D e CDKN2A conferem também pior prognóstico 

Tratamento estadiamento precoce 

• Radioterapia local (4-24Gy) ou observação ativa para os pacientes que não desejam se expor aos efeitos da radioterapia.  

Tratamento de primeira linha – Estadiamento avançado – Pacientes jovens e fit 

• A adição de citarabina em altas doses ao esquema R-CHOP adicionou sobrevida global em pacientes considerados elegíveis ao transplante e ‘fit’ para quimioterapia intensiva. Esquemas possíveis: 

-> 6 ciclos de R-CHOP/R-DHAP intercalados, a cada 21 dias; 

-> 3 ciclos de R-CHOP seguidos por 3 ciclos de R-DHAP, intervalo de 21 dias entre ciclos; 

 

R-CHOP (ciclos 1,3,5) 

Droga	Dose	Dia
Prednisona	100mg VO 1x/dia	D1 a D5
Rituximabe	375mg/m² EV	D1
Doxorrubicina	50mg/m² EV	D1
Vincristina	1,4mg/m² EV (máx 2mg)	D1
Ciclofosfamida	750mg/m² EV	D1

R-DHAP (ciclos 2,4,6) 

Droga	Dose	Dia
Dexametasona	40mg VO 1x/dia	D1 a D4
Rituximabe	375mg/m² EV	D1
Cisplatina	100mg/m² EV	D1
Citarabina	2000mg/m² EV de 12/12h (correr em 3h)	D2

 

-> R-maxi-CHOP com Citarabina em altas doses (R-HiDAC) – preferível se contraindicação à platina.  

R-maxi-CHOP (ciclo 1 – rituximabe a critério do assistente – omitido no estudo MCL-2) 

Droga	Dose	Dia
Prednisona	100mg VO 1x/dia	D1 a D5
Doxorrubicina	75mg/m² EV	D1
Vincristina	2mg EV	D1
Ciclofosfamida	1200mg/m² EV	D1

R-maxi-CHOP (ciclos 3 e 5 – sem rituximabe) 

Droga	Dose	Dia
Prednisona	100mg VO 1x/dia	D1 a D5
Rituximabe	375mg/m² EV	D1
Doxorrubicina	75mg/m² EV	D1
Vincristina	2mg EV	D1
Ciclofosfamida	1200mg/m² EV	D1

R-Hidac (ciclos 2 e 4) 

Droga	Dose	Dia
Rituximabe	375mg/m² EV	D1
Citarabina	3000mg/m² EV de 12/12h (correr em 3h)	D1 e D2

R-Hidac (ciclo 6) 

Droga	Dose	Dia
Rituximabe	375mg/m² EV	D1 e D9
Citarabina	3000mg/m² EV de 12/12h (correr em 3h)	D1 e D2
Filgrastim	10mcg/Kg	D3 até coleta de células tronco

 

• O Transplante Autólogo de Células Tronco Hematopoiéticas (TCTH auto) como terapia de consolidação deve ser considerado para esse grupo de pacientes (< 65 anos e fit) que obtém resposta completa ou parcial. 

• Manutenção com Rituximabe deve ser feita de 2 em 2 meses por 03 anos para esses pacientes (ganho de sobrevida global) – Subcutâneo ou Endovenoso.  

• Não existe diferença entre os esquemas de condicionamento pré TCTH-auto. 

• Estudo TRIANGLE -> Em atualização recente, a adição do Ibrutinibe 560mg 1x/dia por via oral do dia 1 ao 19 nos 3 ciclos de R-CHOP, mantendo-se os 3 ciclos de R-DHAP inalterados e mantendo o inibidor de BTK (iBTK) na mesma dose como manutenção por 2 anos após, mostrou melhorar desfecho para os pacientes elegíveis em primeira linha. Não foi possível distinguir o papel do TMO autólogo nesses pacientes submetidos à nova droga. Foi observado maior toxicidade hematológica e maior número de infecções em quem usou o iBTK. O subgrupo de pacientes com TP53 mutado apresentaram a maior diferença entre as curvas. 

• Pacientes com mutação do TP53 e forma blastoide ainda têm péssimo prognóstico e são aconselhados a participarem de ensaios clínicos (consolidar com TCTH ou CAR-T). 

Tratamento de primeira linha – pacientes idosos (≥ 65 anos) ou unfit 

• 6 ciclos de R-CHOP seguidos por Rituximabe de manutenção de 02 em 02 meses por 03 anos. 

R-CHOP (ciclos de 21 dias) 

Droga	Dose	Dia
Prednisona	100mg VO 1x/dia	D1 a D5
Rituximabe	375mg/m² EV	D1
Doxorrubicina	50mg/m² EV	D1
Vincristina	1,4mg/m² EV (máx 2mg)	D1
Ciclofosfamida	750mg/m² EV	D1

• Bendamustina associada a Rituximabe (BR) foi superior a R-CHOP e estudos de vida real parecem demonstrar benefício de manutenção com Rituximabe de 02 em 02 meses por 03 anos. 

R-Benda (ciclos de 28 dias) 

Droga	Dose	Dia
Rituximabe	375mg/m² EV	D1
Bendamustina	90mg/m² EV	D1 e D2

 

• Adição de citarabina ao regime BR (R-BAC500), está associado a ótimos desfechos de eficácia às custas de aumento na toxicidade. Considerar regime para pacientes fit e inelegíveis ao TCTH autólogo pela idade. Não fazer rituximabe de manutenção. 

R-BAC500 (ciclos de 28 dias) 

Droga	Dose	Dia
Rituximabe	375mg/m² EV	D1
Bendamustina	70mg/m² EV	D2 e D3
Citarabina	500mg/m² EV	D2 a D4
Filgrastim	300mcg	D7

 

• VRCAP (adição de Bortezomibe) melhorou sobrevida livre de progressão, porém adicionou toxicidade importante. 

• Estudo SHINE demonstrou que a adição de Ibrutinibe ao esquema BR seguido por Rituximabe de manutenção melhorou sobrevida livre de progressão (80,6 meses vs 52,9 meses), mas não impactou sobrevida global. Uma hipótese para tal fato é a toxicidade adicional da medicação, com alta taxa de descontinuação. Não foram demonstrados benefícios para pacientes com mutação do TP53 ou alto risco no MIPI.  

• O estudo ECHO, adicionando acalabrutinibe contínuo até progressão ao regime BR + R de manutenção foi apresentado no EHA de 2024, com ganho de sobrevida livre de progressão (não atingida versus 61,6 meses), porém sem ganho de sobrevida global. Quando as mortes por COVID-19 foram censuradas, pareceu haver um ganho de sobrevida global, ainda não comprovado estatisticamente. Houve um aumento no número de efeitos colaterais, com infecções, fibrilação e hipertensão arterial ganhando destaque. 

BendaR + Acalabrutinib (ciclos de 28 dias) 

Droga	Dose	Dia
Rituximabe	375mg/m² EV	D1
Bendamustina	90mg/m² EV	D1 e D2
Acalabrutinibe	100mg VO de 12/12h	Até progressão

 

• Pacientes muito frágeis podem se beneficiar de R-clorambucil (regime de escolha; 12 meses de R-clorambucil seguidos de 12 meses de R manutenção), R-CVP, R-CHOP atenuado e R-bendamustina atenuada. A adição de Ibrutinibe ou Lenalidomida trouxe ganhos de SLP semelhantes e não foram comparados em ensaios de fase III aos regimes anteriormente citados. 

Tratamento após primeira recidiva 

• Rebiopsiar + imunohistoquímica (com Ki67 quantitativo) + tp53 

• iBTK clássicos são a escolha na maioria dos guidelines, principalmente para pacientes idosos ou unfit. Quanto mais precoce a linha do tratamento, melhores parecem os resultados. No Reino Unido – Ibrutinibe aprovado em monoterapia. Nos EUA – Ibrutinibe, Acalabrutinibe (eleição – por preço e toxicidade, extrapolando dados de LLC e Waldenstrom) e Zanubritinibe. Estudo de Acalabrutinibe é o ACE-LY-004 -> monoterapia, fase II. Ibrutinibe é o iBTK covalente com maiores dados de eficácia e segurança neste contexto. 

• Fazer o escore “2L BTKi MIPI” para identificar pacientes que possivelmente não responderão ao iBTK (pacientes de alto risco – morfologia blastoide/pleomórfica, Ki67 > 50%, mutação do TP53, alto risco no MIPI, doença bulky > 5cm, recidivados < 24 meses ou refratários) e que devem ser avaliados quanto a TCTH alogênico ou terapia com CAR-T. A terapia com brexu-cell, conforme descrito no ZUMA 2, está reservada para pacientes recidivados/refratários após 2 linhas de tratamento prévias, estando uma delas associada a iBTK (Ibruti/Acala/Zanu). No entanto, a terapia CAR-T parece ser menos eficaz em linhas mais tardias, devendo-se estratificar melhor o paciente ao sinal de recaída. Pacientes não submetidos a iBTK previamente à terapia CAR-T parecem ter melhor prognóstico, ainda que isso não esteja estabelecido em literatura.  

• Caso o paciente tenha utilizado iBTK em primeira linha, considerar ensaio clínico ou o uso de imunoquimioterapia. No âmbito do SUS, para pacientes elegíveis, podemos optar por um esquema que utilize imunoquimioterapia diferente do utilizado em primeira linha, mantendo-se o Rituximabe (R-CHOP/R-DHAP para R-BAC500 ou BR, e vice-versa). 

• As imagens para avaliar resposta após 2ª linha devem ser feitas de 8 a 12 semanas após o início do tratamento. Melhor resposta sendo doença estável devem levantar a questão de encaminhamento para terapia CAR-T em pacientes fit. 

• O guideline da BSH encoraja o uso de terapias ponte (entre a coleta da célula T e a infusão) como forma de melhorar o performance-status antes da terapia CAR-T. As taxas de resposta global ficam por volta de 25% nesses pacientes. Idade ≥ 65 anos, ECOG PS ≥2, alto risco no MIPI, morfologia blastoides/pleomórfica, doença bulky (> 5cm) e uso de terapia ponte foram associados a ICANS grau ≥ 3 após terapia CAR-T.

Saiba mais: Terapias com células CAR-T podem originar neoplasias linfoides secundárias 

Tratamento após 2ª recidiva contendo iBTK covalente e inaptos/indisponibilidade da terapia CAR-T

• Pirtobrutinibe é o iBTK não-covalente mais adiantado para uso clínico. 

• A associação de Obinutuzumabe e Glofitamabe está sob investigação e aguarda resultados. 

• O uso de iBTK covalente não deve ser suspenso abruptamente para não desencadear síndrome de retirada. 

• A imunoquimioterapia recomendada pelo painel de especialistas da BSH, caso a decisão do médico assistente seja por essa modalidade, é o RBAC para pacientes fit. 

• Idealmente, os pacientes devem ser encaminhados para estudo clínico. 

• Para os especialistas da BSH, o transplante alogênico deve ser reservado para pacientes fit, com doador compatível, e que já tenham sido expostos a imunoquimioterapia, iBTK covalentes e terapia CAR-T.  

Tratamento de LCM com invasão de sistema nervoso central (SNC) 

• A infiltração de SNC é incomum no linfoma de células do manto, sendo mais frequente infiltração leptomeníngea, e não parenquimatosa. 

• Risco aumentado de infiltração em pacientes com Ki67% ≥ 30%, histologia blastoide, LDH elevado, pior ECOG e performance status e alta pontuação no escore MIPI. 

• O painel de membros da BSH sugere o uso de Ibrutinibe em pacientes com infiltração em SNC frente a dados de vida real.