O Congresso da American Society of Hematology (ASH 2024) iniciou no último 06 de dezembro com as atividades pré Congresso. Iniciamos a cobertura participando de uma discussão de especialistas em manejo da Leucemia Linfóide Crônica baseados nos guidelines do National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
A discussão foi mediada pelos palestrantes Brian Hill (Cleveland Clinic Foundation), Danielle Brander (Duke University) e Sameer Parikh (Mayo Clinic).
A conversa se iniciou com Dr. Hill comentando sobre alguns casos para discussão:
- Um paciente de 74 anos hipertenso, diabético, DRC, que apresenta indicação de tratamento de uma LLC com mutação do TP53.
- Ao fornecer as opções de tratamento e perguntar sobre a opinião da plateia, 67% da mesma afirmou que iniciaria o tratamento com uso de acalabrutinibe, o que foi comentado pelo próprio como uma boa opção, já que se sabe que a população com TP53 mutado particularmente se beneficia desta estratégia.
- Apesar de entendermos que o ibtk pode ter melhor performance contra tp53, o uso de venetoclax de forma CONTÍNUA também é aprovado para essa população.
No próximo caso, ele trouxe um paciente com 68 anos previamente hígido, que faz uso de varfarina por tromboembolismo venoso de repetição. Neste caso, a LLC tem IGHV não mutada e FISH com deleção de 11q com TP53 selvagem.
Para este caso, 49% da plateia (a maioria), escolheu o tratamento com venetoclax e obinutuzumabe.
Os argumentos que favorecem o uso desta estratégia terapêutica são a já conhecida contraindicação ao uso de ibtk no paciente em uso de varfarina (o que pode ser feita caso o paciente estivesse em uso de um DOAC).
Na sequência, o Dr. Hill resumiu os argumentos a favor de cada opção terapêutica de primeira linha, baseados nas diretrizes do NCCN (iBTK covalentes, seja acalbrutinibe com ou sem obinutuzmabe, ou associação de venetoclax e obinutuzumabe).
Favorecem os ibtks:
- Comodidade posológica
- Estudos de fase III provando benefício frente a FCR e BR
- Maior robustez de datas com outras segundas linhas, sendo ibtk a primeira
Favorecem venetoclax + obinutuzumabe:
- Terapia finita
- Contenção de custos no sentido de limitar toxicidades e idas ao hematologista
- Ausência de efeitos adversos cardiovasculares conhecidos, tais como arritmias
Ao dissertar sobre tais opções, Dr. Hill citou uma série de estudos, e particularmente mostrou por qual motivo usamos Venetoclax com Obinutuzumabe, e por que a adição do ibrutinibe a essa duplinha não é tão interessante.
Para embasar seus argumentos, ele mostrou os resultados do estudo GAIA (CLL13). Em termos de indução de DRM negativa, vimos que a COMBINAÇAO de venetoclax com obinutuzumab induz profundas DRM, mas ao adicionarmos o ibrutinib a essa combinação, não há ganho significativo de aprofundamento de DRM. Para comprovar que não é o venetoclax sozinho e sim a COMBINAÇAO com obinutuzumab que faz a diferença, ele mostrou que a terapia padrão com quimioterapia é praticamente igual ao venetoclax + rituximab em termos de indução de DRM. O que aconteceria se trocássemos o ibrutinib por acalabrutinibe: somente o estudo AMPLIFY pode nos dizer.. e teremos apresentação de seus resultados também neste ASH!
Finalmente, ele expõe um slide com uma comparação direta entre obinutuzumab e rituximab, onde defende que o obinutuzumab melhora sobrevida livre de progressão e global quando comparado ao clorambucil. (Eichhorst. Nejm. 2023; 388:1739. ; Goede. EHA 2018. Abstract S151.)
O Dr. Hill explica que não há terapia inicial ideal, e que ela vai depender de diversos fatores. Ele resume os desfechos de sobrevida livre de progressão de cada esquema em uma tabela, que resumimos abaixo:
| Resultados de estudos de primeira linha para LLC | |
| Estudo | Sobrevida livre de progressão |
| E1912 (fase 3): Ibrutinib + rituximab | 78% em 5 anos |
| ELEVATE-TN : Acalabrutinibe monoterapia | 72% em 5 anos |
| ELEVATE-TN : Acalabrutinibe + obinutuzumabe | 84% em 5 anos |
| CLL-14: Venetoclax + obinutuzumabe | 63% em 5 anos |
| SEQUOIA: Zanubrutnibe monoterapia | > 80% em 4 anos |
- Shanafelt. Blood. 2022;140:112.
- Sharman. ASCO022. Abstr 7539.
- Al-sAWAF. Nature Commun,2023;14:2147.
- Tam. Lancet Oncol. 2022;23:1031.
A discussão sobre terapias de segunda linha foi conduzida pela Dra. Danielle Braner. Ela iniciou sua aula com três casos clínicos e os debateu com os demais palestrantes.
O primeiro caso foi de um paciente com LLC recaída após o uso de 6 ciclos de bR. O paciente tinha 68 anos, IGHV não mutado, del (13q). Ele explicou que neste caso poderia ser utilizado tanto ibtk quando esquema finito com venetoclax e anti-CD20. Quanto ao anti-CD20, ele ressaltou que o ideal seria utilizar obinutuzumabe – que já figura como uma das opções de segunda linha pelos guidelines do NCCN.
O segundo caso expos um caso de um paciente que apresentou fibrilação de alta resposta ventricular e internação após uso de ibrutinibe. Caso o paciente estivesse com uma resposta adequada, ele sequer voltaria algum tratamento. Porém, se houvesse uma nova indicação de tratamento, ele sugeriu trocar para venetoclax + obinutuzumabe, pois mesmo que o risco de fibrilação atrial seja baixo nos demais ibtk, ele ainda existe. Ele só insistiria em ibtk, especificamente pirtobrutinibe, se o paciente apresentasse mutações do BTK como C481S.
Na sequencia, foram comparados os principais estudos envolvendo a terapia de segunda linha para LLC, cujos resultados estão abaixo:
| Resumo dos principais estudos envolvendo inibidores de BTK e venetoclax na LLC RR | ||||||
| iBTK | Estudo | Braços de tratamento | Duração da terapia | Sobrevida livre de progressão | Hazard ratio | Follow-up em meses |
| Alacabrutinibe | ELEVATE-RR | Acalabrutinibe vs ibrutinibe | Contínua | Mediana: 38.4 vs 38.4 meses | 1.0 | 40.9 |
| ASCEND | Acalabrutinibe vs BR vs idelalisibe + R | Contínua | Mediana: Nao alcançada vs 16.8 meses | 0.28 | 46.5 | |
| Ibrutinibe | RESONATE | Ibrutinibe vs Ofatumumab | Contínua | Mediana 44,1 vs 8,1 meses | 0.148 | 74 |
| Zanubrutinibe | ALPINE | Zanubrutinbe vs ibrutinibe | Contínua | 65.8% vs 54.3% em 36 meses | 0.67 | 36.3 |
| Inibidor de BCL-2 | ||||||
| Venetoclax | MURANO | Venetoclax + R vs BR | Terapia finita | 54.7 vs 17.0 meses | 0.25 | 84 |
A sequencia proposta pelos especialistas, portanto, foi:
- Paciente iniciou o tratamento com inibidor de BCL-2 + anti cd20
- Na segunda linha: considerar reexposição ao esquema a depender do tempo sem tratamento, ou iniciar inibidor de btk covalente
- Na terceira linha: considerar reexposição ao inibidor de bCL-2 e anti CD20 ou iniciar inibidor de btk não covalente
- Paciente iniciou tratamento com inibidor de btk covalente
- Na segunda linha: Trocar o esquema para inibidor de blc-2 + anti CD20 ou para ibtk não covalente
- Na terceira linha: Reexpor ao inibidor de bcl-2 + anti CD20 se usado na segunda linha, ou expor pela primeira vez caso tenha-se optado pelo ibtk não covalente.
- Da terceira linha em diante, o grupo concorda com a inclusão em estudos clínicos ou CAR-T.
Em relação ao retratamento com venetoclax, o grupo discutiu os seguintes aspectos:
- Quando considerar re-tratamento com terapia a base de venetoclax?
- A Dra. Braner expos sua opinião, já que os resultados do estudo ReVENG ainda não estão disponíveis: Entendendo que, na situação ideal, o tratamento com venetoclax + anti-CD20 deveria levar a uma sobrevida livre de progressão de 5 anos, aqueles pacientes que progridem em MENOS DE 2 ANOS do final da primeira linha com V + O provavelmente não terão boa resposta a uma próxima exposição, ainda mais considerando que terá que passar por todo o processo de escalonamento de dose do venetoclax e uso por 1 ano. Então, em sua opinião: reexpor após menos de 1 ano do fim do último uso de V + O: nunca. Menos de 2 anos: muito provavelmente não. A resposta definitiva para essa pergunta, só teremos após a divulgação dos resultados do estudo REVENG (NCT04895436): estudo que explora as respostas ao retratamento com venetoclax + obinutuzumabe naqueles pacientes que responderam inicialmente mas recaíram no futuro.
Para encerrar, Dr. Sameer Parikh expôs para onde estamos indo em termos de novas terapias para a LLC.
Das muitas opções exploradas, o palestrante mostrou com entusiasmo os resultados dos estudos EPCORE CLL-1 (uso de anticorpo biespecífico epcoritamabe), BGB-166 (degradador de BTK, cujos resultados adicionais serão apresentados também no Abstract 883 deste congresso, e CAR-T cell therapy.
O que a discussão deste painel de especialistas trouxe para nossa prática:
- As palestras foram especialmente interessantes pois, no Brasil, dispomos das principais opções de primeira linha aprovadas e em rol da ANS!
- A questão da reexposição ao venetoclax com obinutuzumabe foi bem discutida e naqueles pacientes em quem definitivamente não desejaríamos iniciar um iBTK (uso de varfarina, alto risco para fibrilação atrial, por exemplo), a reexposição parece ser segura, mas nossa decisão deve considerar o tempo transcorrido entre o fim do tratamento de primeira linha e a recaída. Naqueles pacientes jovens que desejam um tempo longo livres de tratamento, reexpor a uma terapia finita com segurança e eficácia pode ser a melhor escolha!
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