ASH 2024 - Painel com especialistas em leucemia linfocítica crônica

O Congresso da American Society of Hematology (ASH 2024) iniciou no último 06 de dezembro com as atividades pré Congresso. Iniciamos a cobertura participando de uma discussão de especialistas em manejo da Leucemia Linfóide Crônica baseados nos guidelines do National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

A discussão foi mediada pelos palestrantes Brian Hill (Cleveland Clinic Foundation), Danielle Brander (Duke University) e Sameer Parikh (Mayo Clinic).

A conversa se iniciou com Dr. Hill comentando sobre alguns casos para discussão:

• Um paciente de 74 anos hipertenso, diabético, DRC, que apresenta indicação de tratamento de uma LLC com mutação do TP53.
• Ao fornecer as opções de tratamento e perguntar sobre a opinião da plateia, 67% da mesma afirmou que iniciaria o tratamento com uso de acalabrutinibe, o que foi comentado pelo próprio como uma boa opção, já que se sabe que a população com TP53 mutado particularmente se beneficia desta estratégia.
• Apesar de entendermos que o ibtk pode ter melhor performance contra tp53, o uso de venetoclax de forma CONTÍNUA também é aprovado para essa população.

No próximo caso, ele trouxe um paciente com 68 anos previamente hígido, que faz uso de varfarina por tromboembolismo venoso de repetição. Neste caso, a LLC tem IGHV não mutada e FISH com deleção de 11q com TP53 selvagem.

Para este caso, 49% da plateia (a maioria), escolheu o tratamento com venetoclax e obinutuzumabe.

Os argumentos que favorecem o uso desta estratégia terapêutica são a já conhecida contraindicação ao uso de ibtk no paciente em uso de varfarina (o que pode ser feita caso o paciente estivesse em uso de um DOAC).

Na sequência, o Dr. Hill resumiu os argumentos a favor de cada opção terapêutica de primeira linha, baseados nas diretrizes do NCCN (iBTK covalentes, seja acalbrutinibe com ou sem obinutuzmabe, ou associação de venetoclax e obinutuzumabe).

Favorecem os ibtks:

• Comodidade posológica
• Estudos de fase III provando benefício frente a FCR e BR
• Maior robustez de datas com outras segundas linhas, sendo ibtk a primeira

Favorecem venetoclax + obinutuzumabe:

• Terapia finita
• Contenção de custos no sentido de limitar toxicidades e idas ao hematologista
• Ausência de efeitos adversos cardiovasculares conhecidos, tais como arritmias

Ao dissertar sobre tais opções, Dr. Hill citou uma série de estudos, e particularmente mostrou por qual motivo usamos Venetoclax com Obinutuzumabe, e por que a adição do ibrutinibe a essa duplinha não é tão interessante.

Para embasar seus argumentos, ele mostrou os resultados do estudo GAIA (CLL13).  Em termos de indução de DRM negativa, vimos que a COMBINAÇAO de venetoclax com obinutuzumab induz profundas DRM, mas ao adicionarmos o ibrutinib a essa combinação, não há ganho significativo de aprofundamento de DRM. Para comprovar que não é o venetoclax sozinho e sim a COMBINAÇAO com obinutuzumab que faz a diferença, ele mostrou que a terapia padrão com quimioterapia é praticamente igual ao venetoclax + rituximab em termos de indução de DRM. O que aconteceria se trocássemos o ibrutinib por acalabrutinibe: somente o estudo AMPLIFY pode nos dizer.. e teremos apresentação de seus resultados também neste ASH!

Finalmente, ele expõe um slide com uma comparação direta entre obinutuzumab e rituximab, onde defende que o obinutuzumab melhora sobrevida livre de progressão e global quando comparado ao clorambucil. (Eichhorst. Nejm. 2023; 388:1739. ;  Goede. EHA 2018. Abstract S151.)

O Dr. Hill explica que não há terapia inicial ideal, e que ela vai depender de diversos fatores. Ele resume os desfechos de sobrevida livre de progressão de cada esquema em uma tabela, que resumimos abaixo:

Resultados de estudos de primeira linha para LLC
Estudo	Sobrevida livre de progressão
E1912 (fase 3): Ibrutinib + rituximab	78% em 5 anos
ELEVATE-TN : Acalabrutinibe monoterapia	72% em 5 anos
ELEVATE-TN : Acalabrutinibe + obinutuzumabe	84% em 5 anos
CLL-14: Venetoclax + obinutuzumabe	63% em 5 anos
SEQUOIA: Zanubrutnibe monoterapia	> 80% em 4 anos

1. Shanafelt. Blood. 2022;140:112.
2. Sharman. ASCO022. Abstr 7539.
3. Al-sAWAF. Nature Commun,2023;14:2147.
4. Tam. Lancet Oncol. 2022;23:1031.

A discussão sobre terapias de segunda linha foi conduzida pela Dra. Danielle Braner. Ela iniciou sua aula com três casos clínicos e os debateu com os demais palestrantes.

O primeiro caso foi de um paciente com LLC recaída após o uso de 6 ciclos de bR. O paciente tinha 68 anos, IGHV não mutado, del (13q). Ele explicou que neste caso poderia ser utilizado tanto ibtk quando esquema finito com venetoclax e anti-CD20. Quanto ao anti-CD20, ele ressaltou que o ideal seria utilizar obinutuzumabe – que já figura como uma das opções de segunda linha pelos guidelines do NCCN.

O segundo caso expos um caso de um paciente que apresentou fibrilação de alta resposta ventricular e internação após uso de ibrutinibe. Caso o paciente estivesse com uma resposta adequada, ele sequer voltaria algum tratamento. Porém, se houvesse uma nova indicação de tratamento, ele sugeriu trocar para venetoclax + obinutuzumabe, pois mesmo que o risco de fibrilação atrial seja baixo nos demais ibtk, ele ainda existe. Ele só insistiria em ibtk, especificamente pirtobrutinibe, se o paciente apresentasse mutações do BTK como C481S.

Na sequencia, foram comparados os principais estudos envolvendo a terapia de segunda linha para LLC, cujos resultados estão abaixo:

Resumo dos principais estudos envolvendo inibidores de BTK e venetoclax na LLC RR
iBTK	Estudo	Braços de tratamento	Duração da terapia	Sobrevida livre de progressão	Hazard ratio	Follow-up em meses
Alacabrutinibe	ELEVATE-RR	Acalabrutinibe vs ibrutinibe	Contínua	Mediana: 38.4 vs 38.4 meses	1.0	40.9
	ASCEND	Acalabrutinibe vs BR vs idelalisibe + R	Contínua	Mediana: Nao alcançada vs 16.8 meses	0.28	46.5
Ibrutinibe	RESONATE	Ibrutinibe vs Ofatumumab	Contínua	Mediana 44,1 vs 8,1 meses	0.148	74
Zanubrutinibe	ALPINE	Zanubrutinbe vs ibrutinibe	Contínua	65.8% vs 54.3% em 36 meses	0.67	36.3
Inibidor de BCL-2
Venetoclax	MURANO	Venetoclax + R vs BR	Terapia finita	54.7 vs 17.0 meses	0.25	84

A sequencia proposta pelos especialistas, portanto, foi:

• Paciente iniciou o tratamento com inibidor de BCL-2 + anti cd20
  • Na segunda linha: considerar reexposição ao esquema a depender do tempo sem tratamento, ou iniciar inibidor de btk covalente
  • Na terceira linha: considerar reexposição ao inibidor de bCL-2 e anti CD20 ou iniciar inibidor de btk não covalente
• Paciente iniciou tratamento com inibidor de btk covalente
  • Na segunda linha: Trocar o esquema para inibidor de blc-2 + anti CD20 ou para ibtk não covalente
  • Na terceira linha: Reexpor ao inibidor de bcl-2 + anti CD20 se usado na segunda linha, ou expor pela primeira vez caso tenha-se optado pelo ibtk não covalente.
• Da terceira linha em diante, o grupo concorda com a inclusão em estudos clínicos ou CAR-T.

Em relação ao retratamento com venetoclax, o grupo discutiu os seguintes aspectos:

• Quando considerar re-tratamento com terapia a base de venetoclax?
  • A Dra. Braner expos sua opinião, já que os resultados do estudo ReVENG ainda não estão disponíveis: Entendendo que, na situação ideal, o tratamento com venetoclax + anti-CD20 deveria levar a uma sobrevida livre de progressão de 5 anos, aqueles pacientes que progridem em MENOS DE 2 ANOS do final da primeira linha com V + O provavelmente não terão boa resposta a uma próxima exposição, ainda mais considerando que terá que passar por todo o processo de escalonamento de dose do venetoclax e uso por 1 ano. Então, em sua opinião: reexpor após menos de 1 ano do fim do último uso de V + O: nunca. Menos de 2 anos: muito provavelmente não. A resposta definitiva para essa pergunta, só teremos após a divulgação dos resultados do estudo REVENG (NCT04895436): estudo que explora as respostas ao retratamento com venetoclax + obinutuzumabe naqueles pacientes que responderam inicialmente mas recaíram no futuro.

Para encerrar, Dr. Sameer Parikh expôs para onde estamos indo em termos de novas terapias para a LLC.

Das muitas opções exploradas, o palestrante mostrou com entusiasmo os resultados dos estudos EPCORE CLL-1 (uso de anticorpo biespecífico epcoritamabe), BGB-166 (degradador de BTK, cujos resultados adicionais serão apresentados também no Abstract 883 deste congresso, e CAR-T cell therapy.

O que a discussão deste painel de especialistas trouxe para nossa prática:

• As palestras foram especialmente interessantes pois, no Brasil, dispomos das principais opções de primeira linha aprovadas e em rol da ANS!
• A questão da reexposição ao venetoclax com obinutuzumabe foi bem discutida e naqueles pacientes em quem definitivamente não desejaríamos iniciar um iBTK (uso de varfarina, alto risco para fibrilação atrial, por exemplo), a reexposição parece ser segura, mas nossa decisão deve considerar o tempo transcorrido entre o fim do tratamento de primeira linha e a recaída. Naqueles pacientes jovens que desejam um tempo longo livres de tratamento, reexpor a uma terapia finita com segurança e eficácia pode ser a melhor escolha!