ASH 2024: Primeira linha contra LMA, venetoclax+hipometilantes com cladribina?

Em mais uma apresentação do Congresso da Sociedade Americana de Hematologia, o American Society of Hematology (ASH 2024 ), que envolvia diferentes combinações de venetoclax na primeira linha de tratamento de pacientes com leucemia mieloide aguda, o grupo do MD Anderson trouxe resultados de um de seus estudos. Desta vez, o apresentador foi o Dr Alexander Bazinet.

Não é novidade que o grupo possui bastante confiança nas terapias à base de cladribina, e baseados em achados já previamente descritos de que a combinação venetoclax + azacitidina podem não ter boa eficácia contra FLT3-ITD mutado, N/KRAS mutado e TP3 mutados, o grupo desenhou um estudo em que justamente incorporasse a cladribina ao esquema venetoclax + hipometilantes. O estudo de fase 2 destinado a populações mais idosas já foi publicado pelo menos grupo em 2022 [1] no Journal of Clinical Oncology, mostrando a taxa de resposta completa composta de 93% após 1 ciclo de tratamento e sobrevida global em 24 meses de 64%.

O regime de tratamento envolvia, portanto, uma indução contendo as três drogas (cladribina, citarabina e venetoclax), e uma consolidação que alternava entre as drogas conforme esquema abaixo e foto:

Regime de tratamento do estudo

Indução

• Cladribina 5mg/m² D1-D5
• Citarabina 20mg 12/12h D1-D10
• Venetoclax 400mg D1-D21

Consolidação : alternância entre

• Dois ciclos de azacitidina 75mg/m² D1-D7  + venetoclax 400mg/d (7 a 14 dias)
• Dois ciclos de cladribina 5mg/m² D1-D3 + citarabina 20mg + venetoclax 400mg/d (7 a 14 dias)

Até progressão

O estudo envolveu 141 pacientes entre novembro de 2018 a outubro de 2023, com mediana de idade ao diagnóstico de 68 anos e uma distribuição de 19%, 21% e 60% de risco favorável, intermediário e desfavorável, de acordo com European Leukema Net 2022.

A taxa de resposta completa composta foi de 85%, sendo 73% resposta completa e 12% resposta completa com recuperação hematológica incompleta, com mediana de tempo para primeira e melhor resposta de um mês. A mortalidade nas primeiras quatro e oito semanas, como se esperava, foi baixa, de 1 e 3% respectivamente.

Quanto aos desfechos clínicos, foi apresentado:

Mediana de FUP 28 MESES

Sobrevida global em 2 anos – 62%

Sobrevida livre de eventos – 55%

Sobrevida global em 2 anos por subgrupos

• ELN Favorável – 84%
• ELN intermediário – 67%
• ELN desfavorável – 51%

Sobrevida global em 2 anos de acordo com consolidação – P< .001

Receberam transplante alogênico de medula óssea – 85%

Não receberam transplante alogênico – 55%

Pontos Relevantes

• Como esperado, na análise multivariada, cariótipo complexo e presença da mutação do NPM1 se comportaram como fatores prognósticos independentes negativos e positivos respectivamente, com HR 2.97, 95% CI 1.55-5.67, P < .001 e HR 0.38, 95% CI 0.17-0.86, P = 0.02.
• Os pacientes RAS mutado tiveram 82,8% de taxa de resposta completa composta, e aqueles com TP53 mutado tiveram 58,3%. Vale lembrar que o mesmo grupo já publicou um trabalho em 2022 mostrando taxas de resposta completa composta de 82% desta população ao ser tratada com quimioterapia intensiva [2], então ao menos não foi observada piora das respostas com este novo esquema.
• As mutações mais comuns foram DNMT3A e NPM1, e só havia 17% de tp53 mutado. A taxa de resposta completa composta na população TP53mut foi de 58%, algo discretamente maior que os aproximadamente 43% de resposta completa descritos mediante tratamento intensivo [3].
• 44% dos pacientes foram encaminhados ao transplante (lembrem-se de que o estudo não demandava inelegibilidade para transplante alogênico de medula óssea!), com 13% apresentando mortalidade relacionada a terapia. No final, 76 pacientes seguiam vivos, 53 após transplante de medula óssea e 23 sem o transplante após primeira resposta completa.

Para encerrar a apresentação, o palestrante ressaltou que a maioria dos modelos preditivos de risco em leucemia mieloide aguda (por exemplo, o ELLN 2022) se baseiam nos pacientes tratados com regimes de quimioterapia intensiva, e que talvez estes mesmos modelos não atendam os pacientes que recebem tratamentos menos intensivos, como o proposto pelo trabalho. Usando modelos preditivos de sobrevida, eles estratificaram seus pacientes em três grupos que, segundo eles, melhor traduziriam os desfechos clínicos dos pacientes tratados com terapias de baixa intensidade.

O grupos estratificados por este modelo foram:

• Muito bom prognóstico: NPM1 ou DDX41
• Bom prognóstico: Todos os demais
• Intermediário: NRAS ou KRAS com NPM1 selvagem
• Adverso: Cariótipo complexo ou TP53mutado multihit

Com isso, obtiveram tais curvas de sobrevida global e livre de eventos:

Mensagens práticas

• A adição de cladribina a regimes de menor intensidade a base de venetoclax pode levar a respostas ao menos comparáveis às da quimioterapia intensiva nos subgrupos RAS.
• Uma sugestão deste benefício foi dada em uma das perguntas da platéia, de forma hipotética: Estaria a cladribina cobrindo de forma mais eficaz as leucemias mieloides de componente monocítico, contra as quais sabemos que o venetoclax não funciona tão bem? Temos evidências prévias que apontam essa ação da cladribina em leucemia mielomonocítica crônica [4].

Resumo

Pergunta do estudo

Regimes à base de venetoclax que alternam seus ciclos entre azacitidina ou cladribina + citarabina podem levar a melhores respostas na LMA em primeira linha de tratamento, especialmente em grupos de piores prognóstico como N/KRAS?

População

141 pacientes com LMA recém diagnosticada

Principais desfechos

Resposta completa composta em 85% dos pacientes, atingida logo no primeiro ciclo

Sobrevida global em 2 anos de 62%

Destaques

O estudo mostrou mediana de sobrevida global do grupo N/KRAS mutado de 18 meses. A literatura já provou que, e tratados somente com venetoclax + azacitidina, este grupo tem uma mediana de sobrevida global de 12 meses.

O que representa na prática clínica

Este é um estudo cujo resultado seria particularmente interessante de assistir sob a ótica do Sistema Público de Saúde, já que dispomos tanto de citarabina quanto de cladribina no mesmo, ao passo que a disponibilidade de azacitidina é bem limitada e cairia bem a possibilidade de poupar ciclos com essa droga. Mas, de toda forma, o venetoclax não é liberado para o uso no contexto público.