O médico Richard Stone, do Dana Farber Cancer Institute, mostrou os resultados de dez anos de seguimento do RATIFY em sua apresentação oral no Congresso da American Society of Hematology de 2024. Para começar sua apresentação, ele fez um retrospecto dos últimos 30 anos de estudos em inibidores de FLT3. Calma, foi uma revisão bem rápida, culminando em sua conclusão de beneficio em sobrevida global que já conhecemos do estudo publicado em 2017.
Métodos do estudo
Ao final deste extenso follow-up, a mediana de sobrevida do grupo que recebeu midostaurina foi de 67 meses. Ainda, 60% dos pacientes do grupo midostaurina foram transplantados em algum momento, e dentre aqueles que transplantaram, a mediana de sobrevida foi de 77,7 meses (comparados aos 37,9 meses dos que receberam placebo e também transplantaram). O fato de os pacientes, mesmo diante da terapia curativa (transplante alogênico de medula óssea) terem medianas de sobrevida global tão diferentes (ainda que com p=0,1464) sugere que, para pacientes com FLT3 mutado, somente transplantar não é o suficiente, o ideal é realmente receber o inibidor. O autor hipotetiza que, neste contexto de uso de inibidor de FLT3 pré transplante os pacientes teriam menor burden tumoral (mesmo que a nível molecular) e por isso performariam melhor no pós transplante.
Quando censurado o transplante alogênico de medula óssea, as sobrevidas globais entre os grupos foram iguais. Ou seja, o inibidor é ótimo, mas com transplante na consolidação! O oposto também vale; transplantar é excelente, mas o ideal é que tenha recebido inibidor antes. Um não suplanta o benefício do outro e sim se complementam.
Quanto ao melhor momento para transplantar, o autor mostrou que o melhor contexto é transplantar já na primeira resposta completa. Quanto à terapia de manutenção, o autor esclareceu que a aprovação da
midostaurina pela FDA se deu concomitantemente ao andamento do estudo, de modo que, por questões éticas, não foi feita uma randomização entre quem recebeu ou não recebeu a droga na manutenção. O que foi feito, no entanto, foi uma avaliação do comportamento das doenças, que trouxe os seguintes resultados:
Pacientes que estão no grupo placebo e não receberam midostaurina na indução, mas receberam na manutenção, têm sobrevida livre de doença igual aos que receberam midostaurina na indução e mantiveram na manutenção.
Depois, ele olhou para como as doenças se comportaram após a suspensão da midostaurina, ou seja, após os 12 meses programados da manutenção. Por incrível que pareça, ter recebido midostaurina desde o
início e mantido na manutenção foi associado a piores sobrevidas livres de doença que receber placebo na indução e midostaurina somente na manutenção. O autor acredita que, provavelmente, a midostaurina não
exclui totalmente o clone FLT3+, e que ao suspendê-la, esse clone surge novamente. Naqueles que não fizeram midostaurina no início e mesmo assim obtiveram uma boa resposta, talvez manter ou não na manutenção não seja o que realmente fará a diferença em termos de recaída.
Com o tempo, o benefício de sobrevida global da adição da midostaurina reduziu em relação ao estudo pivotal – mas não porque os pacientes recaíram, e sim por terem falecido de outras causas. Segundo o autor, os pacientes envelheceram junto com o estudo e faleceram de outras causas não
relacionadas à droga ou a leucemia.
Conclusão
O que o RATIFY já tinha nos contado em 2017 Benefício em sobrevida global: redução de 22% do risco de morte; redução da incidência cumulativa de recaída, com hazard ratio de 0,71,
O que o follow up de 10 anos acrescentou: o benefício de sobrevida global se manteve, apesar de a diferença entre os grupos diminuir (pacientes do grupo midostaurina envelhecendo e falecendo de outras causas); Pacientes com comutação do NPM1 e de genes relacionados ao spliceossoma; eventos tardios dignos de nota não foram reportados (pacientes de ambos os grupos falecendo de outras neoplasias, sem associação clara à midostaurina).
Mensagens práticas
– Midostaurina segue como tratamento ideal para LMA com FLT3-ITD
mutado
– O quanto antes transplantarmos estes pacientes, melhor
– Na manutenção, cuidado: a suspensão mesmo após 12 meses de uso está associada ao maior risco de recaída
– Na manutenção, cuidado: a suspensão mesmo após 12 meses de uso está associada ao maior risco de recaída
Autoria
Luiza Lapolla Perruso
Médica formada pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) em 2017, técnica formada em Biotecnologia pelo Instituto Federal do Rio de Janeiro (IFRJ) em 2009. Fez residência em Clínica Médica no Hospital das Clínicas da USP-SP, concluída em 2020, e onde também faz residência em Hematologia e Hemoterapia, concluída em 2022. Atualmente, trabalha como hematologista no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP-USP), médica assistente nos hospitais São Luiz Itaim e Vila Nova Star - Rede D'or, e Pesquisadora Clínica em Hematologia no Instituto D'or de Pesquisa e Ensino. Experiência prática em hematologia, oncohematologia, e experiência acadêmica como professora de hematologia nos cursos médicos Medway, Jaleko Acadêmicos, além estágios práticos em hematologia no Mount Sinai Hospital (NY) e Centro Médico da Universidade de Leiden (Leiden- Holanda).
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